[发明专利]肝适能固态分散物、包括其的药的组成物以及其制备方法

说明书

本申请为2009年09月16日递交的申请号为200980135777.6，发明名称为肝适能的稳定化固态分散物及其制备方法的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种具有经改善的稳定性的非晶的固态分散物，其包括作为核苷酸类似物(nucleotide analogue)的9-[2-[[双[(新戊酰氧基)甲基]膦酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤(9-[2-[[bis[(prvaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine，肝适能(adefovir dipivoxil)(分子式1的化合物)，或以下称作″ADE″)，以及一种包括此非晶的固态分散物的药的组成物(pharmaceutical composition)。

[分子式1]

此外，本发明涉及一种制备此具有经改善的稳定性的非晶的固态分散物的方法，其包括下列步骤。将ADE及水溶性聚合物物质(water-soluble polymer substance)溶解在有机溶剂中，以及藉由使用流体床造粒机(fluidized bed granulator)或喷雾干燥机(spray dryer)以使结果溶液(resulting solution)被糖醇载体(sugar alcohol carrier)所吸附或分散于糖醇载体中以进行造粒(granulating)。

背景技术

肝适能(ADE)是一种抗病毒药物(antiviral drug)，其为核苷酸反转录酶抑制剂(nucleotide reverse transcriptase inhibitor)且特别是相对于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)及B型肝炎病毒(hepatitis type B virus，HBV)显示出显著的活体内抗病毒活性(in vivo antiviral activity)。关于其抗病毒活性，请见″Starret et al.，J.Med.Chem.，37：1857，1994″以及″Samira et al.，J.Med.Chem.，39：4958，1996″。

已知ADE本质上存在两种类型：非晶与结晶。美国专利第6,451,340号及韩国专利第0618663号揭示一种药的组成物以及一种制备此药的组成物的方法，其中此药的组成物包括无水结晶的ADE(anhydrous crystalline ADE)。此外，美国专利第6,635,278号及韩国专利第0624214号揭示一种ADE组成物以及一种制备此ADE组成物的方法，其中此ADE组成物包括碱性赋形剂(alkaline excipient)，以改善稳定性。

然而，经发现，当ADE与水分(moisture)接触时，ADE容易地且快速地被水解，且因此水解的副产物还加速ADE的衰变(degradation)(请见″Yuan et al.，Pharm.Res.17：1098，2000″)。

商标(trade designation)为Hepsera(GSK)的结晶的ADE的药的组成物已经在市场上贩售。然而，由于制备ADE药物的组成物的制程需要水来配制(formulate)小粒(granule)，所以还需进行干燥步骤使小粒的水分含量降低1.5％或更低。因此，由于在高温下长时间与水分接触，所以不可能满足稳定性的需求。

此外，通过使用聚合物物质与有机溶剂结合所制备的ADE固态分散物已经被报导，所述的聚合物物质例如是羟丙甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)与聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)。然而，聚合物物质吸收周围的水分，导致ADE的衰变加速。另外，由于长期暴露在高温下，因此有招致固态分散物的型态改变(morphological change)的风险，所以稳定性改善的程度不足以满足。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供固态分散物类型的肝适能，其相较于传统的肝适能制备，具有对热及水分的经改善的稳定性。

本发明是关于一种具有经改善的稳定性的粒状非晶的固态分散物，其包括分子式1的ADE、水溶性聚合物物质及糖醇，以及关于一种为了人类免疫缺陷病毒感染(human immunodeficiency virus(HIV)infection)或B型肝炎(hepatitis B)的治疗的药的组成物，其包括所述粒状非晶的固态分散物。