[发明专利]盐酸苯达莫司汀甘露醇酯及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种式IV所示盐酸苯达莫司汀杂质及其制备方法。其制备方法是将盐酸苯达莫司汀和甘露醇在盐酸溶液中反应，得到盐酸苯达莫司汀甘露醇酯(式IV所示)。式IV化合物可作为注射用盐酸苯达莫司汀有关物质检测用对照品，用于盐酸苯达莫司汀制剂的纯度控制。

技术领域

本发明涉及(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基4-[1-甲基-5-双(2-氯乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸酯盐酸盐(即盐酸苯达莫司汀甘露醇酯)及其制备方法和应用，盐酸苯达莫司汀甘露醇酯是盐酸苯达莫司汀制剂工艺中的重要杂质。

背景技术

盐酸苯达莫司汀最早于1963年在德国耶拿的微生物试验协会研制获得，是一种双功能基烷化剂。1993年后，Ribosepharm GmbH公司首次完成盐酸苯达莫司汀的大规模临床验证试验，被统一后的德国正式批准上市，商品名主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)及乳腺癌的治疗。2008年3月20日，FDA批准Cephalon公司开发的注射用盐酸苯达莫司汀在美国上市，用于“慢性淋巴细胞白血病(CLL)”的治疗，商品名同年10月31日，FDA又批准该药用于“接受美罗华或含美罗华方案6个月内进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)”的治疗。2010年7月，Mundipharma公司以商品名在欧洲上市用于治疗NHL，CLL和多发性骨髓瘤(MM)，2010年12月日本Eisai公司以商品名上市用于治疗NHL和套细胞淋巴瘤(MCL)。盐酸苯达莫司汀的化学结构式如式I所示：

在盐酸苯达莫司汀制剂生产中，选择甘露醇(式V所示)作为赋形剂，最后得到临床使用产品，即注射用盐酸苯达莫司汀。本申请发明人在注射用盐酸苯达莫司汀质量研究过程中发现，盐酸苯达莫司汀和其赋形剂甘露醇会发生反应，生成盐酸苯达莫司汀甘露醇酯(BM1甘露醇酯)，即式IV所示化合物。随着注射用盐酸苯达莫司汀放置时间的延长，该杂质的含量会随之增加。

由于盐酸苯达莫司汀制剂为冻干粉针，通过注射的方式直接进入人体，因此非常有必要对该杂质进行深入研究，加强对产品的质量控制，以保证药品的质量和用药患者的生命安全。

对盐酸苯达莫司汀制剂的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品。本发明的(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基4-[1-甲基-5-双(2-氯乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸酯盐酸盐为盐酸苯达莫司汀杂质，可以作为杂质对照品控制盐酸苯达莫司汀制剂的质量。

关于此盐酸苯达莫司汀杂质即盐酸苯达莫司汀甘露醇酯的结构式和制备方法，国内外尚未有报道。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种新化合物----盐酸苯达莫司汀甘露醇酯，其化学名为：(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基4-[1-甲基-5-双(2-氯乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸酯盐酸盐，化学结构式如式IV所示：

本发明的第二个目的是提供式IV化合物的制备方法。本发明是参考文献“盐酸苯达莫司汀的合成研究”(海峡药学，2011，23(11)，227-229)制备得到盐酸苯达莫司汀，通过将盐酸苯达莫司汀与甘露醇反应，开发出的盐酸苯达莫司汀甘露醇酯(式IV所示)的合成方法。具体合成路线如下：

式IV化合物制备步骤为：以盐酸苯达莫司汀为起始物料，在盐酸溶液中与甘露醇反应所得。

进一步地，制备步骤包括：步骤(1)：以盐酸苯达莫司汀(式I所示)为起始物料，在盐酸中与甘露醇反应；步骤(2)：将步骤1所述反应液采用柱层析纯化，得到盐酸苯达莫司汀甘露醇酯。

进一步地，作为反应溶剂，所述盐酸溶液选自浓度不低于6mol/L的盐酸。