[发明专利]一种合成氧化呋咱化合物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学及医药领域，特别涉及一种合成氧化呋咱化合物的新方法。

背景技术

氧化呋咱化合物是一类重要的杂环化合物，广泛应用于医药领域。研究表明，氧化呋咱化合物能够在体内释放NO递质，活化鸟苷酸环化酶，而且此类化合物还具有杀菌、抗肿瘤、抗炎活性以及改善心血管功能的作用。例如：3-氰基-4-苯基氧化呋咱能在硫醇辅酶因子的作用下释放NO，因而该类化合物是潜在的NO释放药物；在大鼠动物模型中的实验结果表明，3-氰基-4-苯基氧化呋咱能够用于吸血虫病的化学治疗，且效果优于目前使用的药物PZQ ；4-甲基-3-(芳基磺酰基)-氧化呋咱是一类具有生物活性的氧化呋咱衍生物，可用作潜在的血小板聚合抑制剂。

目前合成氧化呋咱化合物的方法主要有：α-硝基肟的脱水；氰基氮氧化合物的二聚；α-二肟的氧化以及苯乙烯的氧化。比如在Tetrahedron Letters 41 (2000), 8817上刊登的“Alumina promoted cyclization of a-nitro-oximes: a new entry to the synthesis of 1,2,5-oxadiazoles N-oxides (furoxans)”，即是前述的α-硝基肟的脱水的方法，但是该文中所用的α-硝基肟的脱水合成方法需要使用10 摩尔当量 的酸性Al₂O₃，如此大量的酸性Al₂O₃后处理中会吸附很多产物，导致产物收率低，收率为60%左右，废铝处理也很麻烦，对环境不友好，且该方法不适用于R₁为芳基取代的氧化呋咱化合物的合成。再如在Synthesis 2013, 45, 1524 上刊登的“Synthesis of Furoxans from Styrenes under Basic or Neutral Conditions”，文中提及的合成方法需要使用比较昂贵且很不环保的四氟硼酸亚硝为氧化剂，且只能以中等偏下的收率得到氧化呋咱化合物。又如申请号为201010232735.9的中国专利申请公开了一种氧化呋喃咱化物的合成方法，该方法是采用肟与NCS的二聚合成，NCS(氯代丁二酰亚胺)价格昂贵，而且该方法只能获得取代基对称的氧化咱呋喃化合物，得到的氧化咱呋喃化合物种类有限，适用范围窄。

发明内容

本发明的发明目的在于：提供一种合成氧化呋咱化合物的新方法，以解决上述的适用范围窄、成本高、收率低、不环保的问题。

本发明采用的技术方案是这样的：一种合成氧化呋咱化合物的新方法，包括以下步骤：

分别称取如式(1)的α-硝基肟类化合物、式（3）的磺酰氯类化合物，然后加入溶剂，置于反应容器中，在-10 ℃～50 ℃下搅拌反应，最后加入碱，继续搅拌，反应完全后分离纯化得到如下述式(2)的氧化呋咱化合物，

（Ⅰ）

其中，所述式(1)的α-硝基肟类化合物的摩尔浓度为0.033～0.2 mol/L；

所述式(1)的α-硝基肟类化合物与式（3）的磺酰氯类化合物的摩尔比为1:1.1～1:2；

所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自C₁～C₆脂肪类有机胺、二异丙基乙基胺、六水三乙烯二胺中的一种，所述无机碱选自碱金属、碱土金属的氢氧化物、碳酸盐中的一种；

所述溶剂选自甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙醇、甲醇、1,4-二氧六烷、氯苯、丙酮中的一种；

所述式(1)和式（2）中的R1基选自芳基、杂芳基、烷基、酯基中的一种；所述式(1) 和式（2）中的R2基选自氢、芳基、杂芳基烷基、酯基、氰基中的一种；

所述式（3）中的R3基选自甲基、苯基、对甲苯基、对硝基苯基中的一种。本方法可以在反应容器中加入搅拌子，以实现搅拌的目的。

上述方法也是采用α-硝基肟的脱水的原理合成得到氧化呋咱化合物，该合成原理是通过下列的式（Ⅱ）实现的），这种方法反应条件温和，该方法可以获得多种不同取代基的氧化呋咱化合物，适用范围较广，可以得到取代基不同的非对称氧化呋咱化合物，而且所采用的原料磺酰氯类化合物相对于NCS价格便宜，整个反应的周期较短（仅需20分钟），较己报道方法大为缩短（48小时以上），成本低，收率较高（收率可达95%以上），较已有报道方法大为提高（一般收率小于60%），而且本方法也没有污染物排放，环境友好。