[发明专利]聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇及合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属化合物合成方法，涉及聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇和其合成方法，以及作为胶束载体在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

药物靶向治疗概念提出后，在材料学、生物学和医药学领域已经引起了人们广泛重视。大量的纳米材料被相继开发，并应用于靶向治疗，主要有：树状高分子、脂质体、聚合物纳米粒、聚合物胶束、蛋白质纳米粒、无机材料纳米粒、病毒纳米粒、金属纳米粒和碳纳米管和聚合物胶束等。其中，聚合物胶束是近几年发展起来的一类新型纳米药物载体，由两亲性聚合物在水性介质中通过自聚集形成。其疏水性内核可为难溶性药物提供储库；亲水性外壳可减少载体在体内被巨噬细胞吞噬，延长体内循环时间，通过增强的病变组织渗透和滞留（EPR）效应，实现病变组织的被动靶向，并进一步通过配体或抗体的修饰，实现病变组织的主动靶向。然而自药物靶向治疗概念提出近半个世纪以来，也仅有化疗药物的脂质体和白蛋白抗肿瘤制剂得以批准上市，并且与原有制剂相比并未取得突破性的疗效。究其原因，可能是药物从纳米载体中缓慢释放，使病灶部位游离分子药物的浓度偏低，不足以发挥其治疗作用。

针对药物释放缓慢问题，一些刺激响应型给药系统应用而生，如pH敏感，光敏感，酶响应型给药系统。在这些刺激响应型给药系统中，温敏型给药系统由于其温度变化在生物体内易实现因而被广为应用，如温敏性脂质体，具有低溶液温度（LCST）的温敏性凝胶和聚合物胶束等剂型。前者在临界温度以上，磷脂双分子层的流动性增加，药物释放加快；后两者注射前为溶液或胶束状，注射后在体温条件（高于材料的下临界溶解温度）下形成凝胶，能够达到药物缓释的目的。迄今为止，仅有少量的具有上临界溶液温度（UCST）的材料被研究发现，如聚甜菜碱（polybetaines）、高浓度聚苯乙烯-甲基丙烯酸嵌段共聚物和聚4-苯偶氮甲基丙烯酸酯-N-异丙基丙烯酰胺嵌段共聚物等。但这些材料均需在特定的条件下才具有UCST的特征，如非电解质存在、特定离子、弱极性溶剂等。

聚丙烯酰甘氨酰胺和聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物是两种少有的在纯水和电解质溶液中，具有UCST特征的温敏性高分子材料。本发明在合成得到一系列具有不同UCST的聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物后，利用聚乙二醇（mPEG）对所得的聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物进行修饰，得到具有UCST行为的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇温敏性胶束。UCST温度以下，该胶束可在纯水和pH 7.4磷酸缓冲液中保持胶束的形态，一旦温度达到UCST或以上则材料完全溶解。该胶束具有阳离子的特征，并且具有较强的肿瘤细胞摄取功能，以水难溶性碱基阿霉素抗肿瘤药物为模型药物的药物负载研究表明，该胶束可有效负载水难溶性药物碱基阿霉素，在37 oC的磷酸缓冲液中药物成缓释特征，但温度一旦达到UCST或以上所包封的药物可在瞬间完全释放。该材料的出现以及进一步的药物载体应用研究将大大提高药物靶向治疗的疗效。

发明内容

本发明的第一个目的是提供聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物，该共聚物由式（                                                ），（），（）三种结构单元无规交替而成。

其中，聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物的分子量1~80 kDa，丙烯腈结构单元（）、丙烯酰胺结构单元（）和丙烯酰胺-聚乙二醇结构单元（）的分子摩尔比符合：：（+）=1：9~12：1；聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物分子上的丙烯酰胺结构单元的自由氨基部分被聚乙二醇取代，形成结构单元（Ⅲ），n代表聚乙二醇中乙二醇的聚合度，n=22~454；一个聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物分子中丙烯酰胺-聚乙二醇结构单元（）的数量为1~17.50。

本发明的第二个目的是提供聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物的合成方法，通过以下步骤实现：

1、聚丙烯酰胺-丙烯腈共聚物的合成