[发明专利]一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法。

背景技术

阿米卡星是第三代半合成氨基糖苷类抗生素，对金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等据有较强的药理作用，又具有低耳毒性、低肾毒性等优势，是我国临床广泛应用的抗生素之一。

(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸（结构式如式Ⅰ，本申请中简称“PHBA”）是合成药物阿米卡星的重要中间体，目前国内外已有较多文献报道其合成方法。

根据所使用的起始原料不同，其合成方法分为两种路线。

方法一: 以L-谷氨酸为起始原料的制备方法，如文献：精细化工1997, 14(5), 46，又如公开号为CN1066842的中国专利。它们报道了该化合物侧链(S)-4-氨基-2-羟基丁酸的制备方法，即以L-谷氨酸为原料，经重氮化反应后环合成内酯，氨解反应，Hoffman降解反应得(S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠，经酸性离子交换树脂分离得到重要中间体(S)-4-氨基-2-羟基丁酸。它们的共同点是在制备该中间体时都需经过1～3次离子交换树脂的分离纯化，收率最高至73.6%（以L-谷氨酸计）。而文献中国现代应用药学1997, 14(5), 40；Tetrahedron Letters 2002, 43(27), 4747则报道了，用纯化后的固体(S)-4-氨基-2-羟基丁酸与邻苯二甲酸酐在熔融状态下或三乙胺催化下甲苯回流去水，缩合反应得(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸，收率最高至75%，含量92%（归一法）。其反应式如下所示：                                                

    将上述两类文献报道的两段工艺合起来计算，方法一的PHBA最高收率为55%，纯度为92%。 

方法二: 以L-苹果酸为原料，经酯化反应，NaBH₄还原反应，分子内成酯反应得(S)-2-羟基-γ-丁内酯，再与邻苯二甲酰亚胺反应得(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸，如文献：Organic Preparations and Procedures International 1985, 17(2), 91。该路线第一步反应成单酯选择差，收率低，NaBH₄还原后杂质多，且NaBH₄价格昂贵，因其不适宜工业化生产从而工业上较少采用该方法。方法二的反应式如下所示：

 

即，目前国内外工业化生产采用的是上述的方法一。但是，如前所述，现有的文献报道“方法一”必须使用一次以上的强酸性离子交换树脂分离纯化中间体(S)-4-氨基-2-羟基丁酸，然后再用纯化后的(S)-4-氨基-2-羟基丁酸（一般含量在95.0%～98.0%）与苯酐缩合制备(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸。而现有的工业化生产采用“方法一”需使用大量离子交换树脂,需使用大量的纯水，产生大量酸、碱废液。 生产纯水、处理废液、浓缩离子交换过程中得到的大量的产品水溶液需要大量的电力,所以此方法工业化生产所需的能耗大，生产操作繁琐，效率低，环境污染严重, 生产成本高。

发明内容

本发明的发明目的在于：提供一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，以解决上述的能耗大、成本高、环境污染的问题。

本发明采用的技术方案是这样的：一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，包括如下述反应式的步骤：

 

结合上述的反应式，其具体步骤为：

a) 以L-谷氨酸（A）为原料，在加入酸的酸性亚硝酸盐溶液中，经重氮化反应制得(S)- γ-丁酸内酯（B）；

b) 由步骤a)得到的（B）经氨解，碱置换反应得到(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐（C）；

c) 由步骤b)得到的（C）经Hoffman降解反应得到(S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠（D）的反应液；

d) 由步骤c)得到的（D）的反应液，调pH值后与邻苯二甲酸酐经氨解反应得到(S)-2-(3-羧基-3-羟丙基) 氨基甲酰基)苯甲酸二钠（E）；

e) 由步骤d)得到的（E），经环合反应，调酸，得到化合物(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸（I）。

作为优选的技术方案：所述步骤a)中，