[发明专利]依前列醇在制备缓解利尿剂抵抗药物中的用途

说明书

本发明涉及依前列醇的新用途，即用于制备缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗药物中的应用；本发明还提供了一种依前列醇和硝酸异山梨酯组合物用于制备缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗药物中的应用；上述药物通过制备成注射剂使用，治疗有效率达83％以上。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及依前列醇在制备缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗药物中的用途。

背景技术

充血性心衰患者利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。襻利尿剂由肾近端小管通过有机离子转运体主动分泌到小管液中，阻断肾小管髓襻升支粗段上皮细胞Na⁺—K⁺—Cl^-转运体，从而减少Na⁺和水的重吸收。心衰时，体循环血容量不足，激活交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)，使肾动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌，体内前列腺素合成减少，从而减少肾血流影响利尿剂的分布。

当充血性心衰患者出现利尿剂抵抗时，一般选择“团注”大剂量利尿剂、持续输注利尿剂或给予肾脏替代治疗，但是“团注”和持续输液并不明显奏效，至于肾脏替代治疗是否作为心衰的常规治疗，目前还未达成共识。常规用于缓解利尿剂抵抗的药物为利尿剂联合应用小剂量多巴胺(即2-5微克/(公斤·分)持续滴注)。但需注意的是多巴胺主要经肾脏代谢，在肾功不全的病人会产生蓄积，致室性心律失常是常见的副作用，频繁的室性心律失常时应用多巴胺须谨慎。另外，近年来关于多巴胺的肾保护作用屡遭质疑，而有关副作用的报道不断增加。例如，于AHA2013科学年会公布的一项研究表明，在同时伴急性心衰和肾功能不全的患者中，多巴胺未能更进一步减轻充血或改善肾功能。在伴肾功能不全的急性心衰患者中应严格慎用多巴胺。基于以上原因多巴胺不宜用于肾功能不全的心衰患者。

依前列醇，别名前列环素，PGI2，分子式：C₂₀H₃₁NaO₅

化学结构为

依前列醇有抗血小板和舒张血管作用，可防止血栓生成，现有用于治疗某些心血管疾病时作为抗血小板药，以防止高凝状态。也用于严重外周血管性疾病、缺血性心脏病，原发性肺动脉高压、血小板消耗性疾病等。而对充血性心衰患者利尿剂抵抗的用途还未有相关的研究和报道。

硝酸异山梨酯

化学名称：1，4：3，6-二脱水D-山梨醇二硝酸酯。

分子式：C6H8N2O8

分子量：236.14

化学结构为

硝酸异山梨酯(ISDN)主要药理作用是松弛血管平滑肌。与其他扩张动脉的药物(硝普钠)相比，硝酸异山梨酯在尿量减少时不会产生肾毒性作用。现有将襻利尿剂与多巴酚丁胺或硝酸酯联合进行临床应用，该方法比单独的利尿剂更有效和较少副作用；然而对于利尿剂抵抗的治疗却未见有明显效果。

发明内容

本发明所解决的技术问题是依前列醇的新用途，依前列醇作为活性成分在制备缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗药物中的应用。

依前列醇在肾灌注中有扩张肾小球动脉、增加肾血流量、促进水钠排泄的重要作用；使用依前列醇药物能减少利尿剂用量，缓解利尿剂抵抗。依前列醇应用于缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗，具有明显的效果；发明人的临床研究结果表明，对患充血性心衰病患者出现的利尿剂抵抗，一线通过施用依前列醇药物，与一线通过增加利尿剂的剂量的常规化治疗相比，可明显提高患者缓解利尿剂抵抗的有效率。

对于依前列醇在本发明药物中的应用，每kg患者施用剂量为0.09-0.12mg的依前列醇。