[发明专利]一种1‑烷基取代的三氮唑化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种1-烷基取代的三氮唑化合物的制备方法。

背景技术

1,2,3-三氮唑化合物作为一种重要的含氮五元杂环，广泛存在于各种具有生物活性分子结构中(Chem.Rev.2013.113,4905-4979)，许多药物以及功能分子都含有三氮唑结构的骨架，例如双官能团二茂铁的三唑衍生物作为一种中性的拮抗剂对于多巴胺受体D3和D4有着独特的活性；另外，含有六氢吡啶环的三氮唑衍生物作为良好的配体可以高效促进组织胺H3和H4受体的活性：

同时，三氮唑类化合物也相当广泛的应用于农药和功能材料方面，可用作杀虫剂，除草剂，杀真菌增效剂，光稳定剂，紫外线吸收剂等。

现如今文献报道中制备1,2,3-三氮唑的方法主要是由Sharpless和Meldal发展的铜催化的叠氮-炔烃环加成反应(CuAAC)(V.V.Rostovtsev,L.G.Green,V.V.Fokin,K.B.Sharpless,Angew.Chem.2002,114,2708–2711；Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-2599)，其他的合成方法包括钯催化的烯基卤化物与叠氮化钠的反应，铜催化的有机叠氮与炔基碘或炔基溴的环加成反应，钌催化的叠氮-炔基环加成反应等，另外，有机催化剂促进的叠氮与烯胺或酮的选择性1,3-偶极环加成反应也可以成功的合成三氮唑类化合物；但是这些方法具有一些共同的局限性，比如都需要用到有毒且容易发生爆炸的叠氮化钠或有机叠氮化物。

最近，Westermann等人发展了一种利用一级胺和α-二氯代腙的缩合反应合成1,4-二取代的三氮唑化合物，首次避免了叠氮化物的使用。我们课题组近期也发展了一种铜促进的由芳香胺和对甲苯磺酰腙为原料高效合成1,2,3-三氮唑的方法，但是此方法只能适用于芳香胺，对于脂肪胺则不能适用，一定程度上限制了此方法的适用性。我们则在此基础上对此反应进行了进一步的研究优化，发展了一种铜促进的利用脂肪胺和对甲苯磺酰腙为原料合成1,4,5-三取代的三氮唑类化合物。

发明内容

本发明提供了一种1-烷基取代的三氮唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，原料廉价易得，而且无需除水除氧条件，同时避免了使用有毒且易于爆炸的叠氮化物，便于操作；此方法还可以区域选择性的高效合成不同的1,4,5-三取代的三氮唑类化合物。

一种1-烷基取代的三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将二价铜盐、醋酸钠、N-乙酰甘氨酸，脂肪胺以及对甲基苯磺酰腙加入到有机溶剂中，加热至100～110℃进行反应，反应完全后，后处理得到所述的1,4-二取代以及1-烷基取代的三氮唑化合物；

所述的脂肪胺的结构如式(II)所示：

R₁-NH₂(R₁＝alkyl)   (II)；

所述的对甲基苯磺酰肼的结构如式(III)所示：

所述的1-烷基取代的三氮唑化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R₁为取代或者未取代的C₁～C₆烷基，所述C₁～C₆烷基上的取代基为芳基或者杂芳基；

R₂为氢、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基或卤素；

R₃为氢、C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基或苯基。

所述的二价铜盐和醋酸钠的摩尔比为1：1.0～2.0；

R₂的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

反应式如下：

反应中可能是二价铜盐和醋酸钠促使对甲苯磺酰腙脱氢后形成重氮烯烃，然后脂肪胺进攻烯烃双键发生N-杂michael加成，随后在铜催化下发生N-N键形成和芳构化形成最终的1-烷基取代的三氮唑化合物。其中，N-乙酰甘氨酸(即Ac-GLy-OH)作为反应的配体。

本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的1-烷基取代的三氮唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。