[发明专利]转运化合物穿过血脑屏障的分子

说明书

本申请是申请日为2005年7月21日、申请号为200580049237.8、发明名称为“转运化合物穿过血脑屏障的分子”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及药物递送领域中的改进。更具体地，本发明涉及多肽、缀合物以及含有本发明多肽或缀合物的药物组合物。本发明还涉及这些多肽和缀合物在转运化合物或药物穿过哺乳动物血脑屏障中和在神经系统疾病的治疗和诊断中的用途。

发明背景

在大脑病变新疗法的发展中，认为血脑屏障(BBB)是治疗中枢神经系统(CNS)疾病的药物可能用途的主要障碍。CNS药物的全球市场在1998年为$330亿，这大约是心血管药物全球市场的一半，即使是在美国，患有CNS疾病的人群接近心血管疾病患者的两倍。这种不平衡性的原因是超过98％的所有潜在CNS药物不能穿过血脑屏障。此外，超过99％的全球CNS药物研发只是致力于CNS药物发现，不到1％是针对CNS药物递送。该比率可解释为什么目前对于主要的神经系统疾病如脑瘤、阿尔茨海默氏病和中风没有有效的疗法可用。

大脑因两个屏障系统的存在得到保护来对抗潜在的毒性物质：血脑屏障(BBB)和血-脑脊液屏障(BCSFB)。认为BBB是血清配体吸收的主要途径，因为其表面积大约大于BCSFB表面积的5000倍。构成BBB的大脑内皮代表了对抗许多CNS障碍的潜在药物用途的主要障碍。

通常，只有小于约500道尔顿的亲脂性分子可以穿过BBB，即，从血液进入大脑中。然而，许多在动物研究中显示出具有治疗CNS失调前景的药物的大小明显比较大。因此，由于大脑毛细血管内皮壁对这些药物可忽略的渗透性，肽和蛋白质治疗剂通常从血液至大脑的转运中排除。与其他器官的毛细血管相比较，大脑毛细血管内皮细胞(BCEC)通过紧密连接得到密闭，具有很少的孔和很少的内吞小泡。BCEC由胞外基质、星形细胞、周皮细胞和小神经胶质细胞包围。内皮细胞与星形细胞足突的和毛细血管的基底膜的紧密关联对于允许血脑交换严密控制的BBB特性的发展和维持是重要的。

国际公开WO 2004/060403公开了本发明人进行的发明，涉及转运药物穿过血脑屏障的分子。另外，迄今为止，对于大脑不存在有效的药物递送方法可用。调查研究中的用于将肽和蛋白质药物递送至大脑的方法可以分成三种主要策略。第一，侵入性方法包括通过外科手术药物的直接心室内给药，和通过高渗溶液颈动脉内输注BBB的暂时性破坏。第二，基于药物的策略在于通过提高肽或蛋白质的脂溶性促进通过BBB。第三，基于生理的策略充分利用针对BBB的各种载体机理，在近些年其已经得到了表征。在该方法中，使药物附着于蛋白质载体上，该蛋白质载体如同靶向受体的递送媒介物一样对BBB执行功能。该方法是高度特异性的并呈现出高效能，对于具有无限靶标的临床适应症具有极大的灵活性。本发明人已经并且仍然在研究后一种方法，他们提出了上述公开中所述的分子和本发明的分子。

美国专利US5,807,980描述了牛胰蛋白酶抑制剂衍生的抑制剂及其制备方法和治疗用途。将这些肽用于治疗特征在于组织因子和/或VIIIa因子异常出现或数量的病症如异常的血栓形成。

美国专利US5,780,265描述了能够抑制血浆激肽释放酶的丝氨酸蛋白酶抑制剂。

美国专利US5,118,668描述了牛胰蛋白酶抑制剂变体。

拥有可以作为用于转运化合物或药物穿过个体BBB的载体或媒介物的改进分子是非常希望的。

发明概述

本发明的一个目的是提供药物递送领域中的改进。

本发明的另一个目的是提供用于转运化合物或药物穿过个体血脑屏障的非侵入性且灵活的方法和载体。

本申请公开了新的分子，其能够，例如转运所需的化合物穿过血脑屏障。

在第一个方面中，本发明提供了能够穿过(即，通过)体外测定中模仿(模拟)哺乳动物血脑屏障的细胞层的生物活性多肽，该多肽可以选自，例如：

-牛胰蛋白酶抑制剂(SEQ ID NO.：98)，

-牛胰蛋白酶抑制剂类似物

-可以包括(或基本上由)SEQ ID NO.：1中限定的氨基酸序列(构成)的牛胰蛋白酶抑制剂片段，

-SEQ ID NO.：1的生物活性类似物，

-SEQ ID NO.：1的生物活性片段，和；

-SEQ ID NO.：1类似物的生物活性片段。