[发明专利]一种西那普肽的多肽合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及西那普肽的制备方法，尤其涉及固相多肽合成西那普肽的制备方法。

背景技术

西那普肽，英文名：Surfaxin，Sinapultide，分子式：C₁₂₆H₂₃₈N₂₆O₂₂；CAS登记号：138531-07-4；分子量：2469.5；碳、氢、氮比例：C：61.28%，H：9.71%，N：14.75%。氨基酸序列：

H-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-OH；

结构式：

西那普肽是一个人工合成的21肽，用于治疗早产儿呼吸窘迫综合征。Discovery Laboratories Inc为原研公司，于2012年3月被美国FDA 批准上市。

中国专利申请号为201210345662.3，名称为“一种西那普肽的化学合成方法”的发明专利申请公开了一种合成西那普肽的方法。该发明提供的方法具体实现为：通过合成4个多肽小片段作为中间体，利用分段合成的方式经过3步偶联反应得到西那普肽树脂，然后进行裂解并纯化得到西那普肽纯品。该方法的需耗用4次树脂，成本比较高。

发明内容

本发明的目的是提供一种固相多肽合成西那普肽的制备方法，本发明的制备方法中只采用1次树脂，充分发挥了固相合成的优势，高效率的制备了西那普肽。

合成路线如下：

2-氯-三苯基氯-树脂

↓①Fmoc-Lys(Boc)-OH；②DIPEA；③甲醇

Fmoc-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu -OH

Fmoc-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Lys(Boc)-OH

Fmoc-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc- Leu-OH

Fmoc-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Lue-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP；②HATU/HOAt，Fmoc-Lys(Boc)-OH

Fmoc-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH

Fmoc-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys(Boc)-树脂

↓①PIP%；②HATU/HOAt，Fmoc-Leu-OH