[发明专利]一种艾日布林中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种艾日布林中间体的制备方法。

背景技术

艾日布林(如式I所示)是一种从海洋生物海绵Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB的衍生物，是一种微管蛋白抑制剂。2010年11月15日，FDA批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者，其作用机理可能是通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。作为具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，甲磺酸艾日布林为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供了新的治疗手段。

艾日布林分子结构中含19个手性碳原子，其全合成路线和合成工艺相当复杂,特别是全合成过程中每个手性中心的立体选择性控制工作极具挑战性。

如式II所示的手性化合物是合成艾日布林的关键中间体，化合物II的合成已引起化学家的高度兴趣和重视，例如，美国哈佛大学Kishi教授领导的课题组报道了以NHK反应为关键技术的合成方法(Org.Lett.2002,4,4435；Org.Lett.2009,11,4520；J.Am.Chem.Soc.2009,131,15636),然而NHK反应需要用到高毒性物质二氯化铬，而且NHK反应对水和氧气极其敏感，需要在极其严格的无水无氧条件下进行，并且反应的重复性较差，从而导致该方法难以实现放大生产。美国科罗拉多大学Philips教授课题组报道了以Noyori不对称氢化和重氮酮类化合物的重排为关键步骤的合成方法(Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,2346)，该方法虽然合成过程比较简洁，但是需要用到有爆炸危险的重氮甲烷和昂贵的手性贵金属催化剂，难以放大合成。最近，加拿大Alphora研究公司公开了以糖类天然化合物为手性源合成式II化合物的方法，然而该合成路线比较冗长和复杂，难以在放大生产中得到应用。综上所述，在上述公开报道的式II化合物的合成方法不仅反应条件苛刻，合成成本较高，操作繁琐，而且存在安全隐患，不适于大规模生产。

发明内容

针对现有如式II所示的艾日布林中间体的合成方法中存在的缺点，本发明利用易得的手性氯代醛为原料，通过反应条件温和的Aldol反应和分子内环化反应取代现有的反应条件苛刻的NHK反应或具有安全隐患的重氮化合物重排反应，从而提供了一种反应条件温和，操作简便,合成成本低廉，适于大规模生产的用于合成如式II所示的艾日布林中间体的制备方法。

本发明提供了一条合成式(II)所示的艾日布林中间体的新方法，

其中，R¹和R²为羟基保护基；R¹优选为(C_1-10烷基或芳基)₃硅烷基,更优选为TBDPS；R²优选为苄基或(C_1-10烷基或芳基)₃硅烷基，进一步优选为苄基。

具体来说，该合成方法包括以下步骤：

1)如式VIII所示的化合物与如式IX所示的化合物经过Aldol反应得到如式VII所示的化合物；所述反应优选在碱(例如，二异丙基胺基锂)的作用下发生；

2)式VII化合物经过手性诱导还原反应得到如式VI所示的化合物；所述还原剂优选烷基氢化铝；

3)式VI化合物分子内环化反应得到如式V所示的化合物；所述分子内环化优选在氧化银和三氟甲磺酸银的作用下发生；

4)式V化合物羟基经氧化得到如式IV所示的化合物；所述氧化剂优选可选自例如Dess-Martin试剂、Swern试剂；

5)式IV化合物的其中一个保护的羟基选择性脱除保护基后得到如式III所示的化合物；

6)式III化合物经过Wittig反应得到如式II所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行，反应试剂优选卤代甲基三苯基膦。

其中，化合物VIII可根据文献(Angew.Chem.Intl.Ed.2009,48,5121)制备得到。

本发明一个优选的实施方案中，羟基保护基R¹为TBDPS，羟基保护基R²为苄基。

本发明另一个优选的实施方案中，羟基保护基R¹为TBDPS，羟基保护基R²为TBS。