[发明专利]一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料合成领域，具体地涉及一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法。

背景技术

近年来基于纳米技术的药物输送方法引起研究者的极大关注。其中，由双亲嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的纳米胶束载体系统已经成为一种新型的具有巨大应用前景的药物载体。聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物是一种生物可降解材料，可以广泛应用于各种药物剂型，其在人体内最终降解为二氧化碳和水，一定分子量的聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物可以形成胶束。这些胶束与某些原料药物制备成药物剂型后具有缓释、靶向、安全、易吸收和副作用小的优点。

纳米聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统，具有核-壳状结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的增溶。与常用的增溶剂和潜溶剂相比，由于聚合物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料，其安全性较高。因此作为难溶性药物的包载辅料具有很好的应用前景。

目前制备聚醚与聚酯的嵌段共聚物主要有两种合成方法：一种是先将聚醚加入到预先干燥过后的聚合瓶中，并通过加热并抽真空的方法去除聚醚中残存的水分，然后加入内酯，并在聚醚和内酯熔融状态是加入催化剂并密闭聚合瓶反应。该方法的缺点在于在加入内酯和催化剂的过程中反应体系不可避免和外界接触，极易将空气中的水分带入，而内酯在熔融状态极易水解。另一种方法是用聚醚在高温下直接和乳酸缩聚得到嵌段共聚物，但其缺点在于，乳酸的聚合活性较低，最终产物中有大量的乳酸残存，需通过多次反复的溶解-沉淀去除残存的乳酸单体，不仅最终共聚物产率较低，且各批产品之间的稳定性较差，在反复的沉淀过程中并不能有效去除有害的重金属催化剂。另外，由于缩聚的温度较高，反应时间较长，致使产品容易氧化变黄。专利2011100637853公开了一种制备医用聚醚聚酯嵌段共聚物的方法，包括用充分干燥的聚醚在真空条件下引发内酯开环聚合制备嵌段共聚物，真空度要求＜1mmHg，聚合过程控制在130℃以上进行，聚合时间1～12h；反应结束后产物中残存的未反应单体通过加水反应去除，重金属催化剂通过高速离心的方法去除，制得分子量均一性好共聚物材料。利用这种共聚物载药有效地提高了难溶性药物的溶解度，改善了药物的安全性和有效性，但其缺点在于用水分散后的稳定性较差，在很短的时间内就出现了药物的泄露，使得在临床应用时因其物理稳定性不高而无法进一步推广和真正应用。为了解决这一问题CN201010114289公开了一种技术通过在聚合物胶束中添加氨基酸的方法来提高胶束复溶后的稳定性，但是添加的物质对于工业化生产要求较高，并且添加的稳定剂增加了制剂工艺的繁琐性，同时添加的氨基酸等对主药有着降解作用，不适合大生产的生产。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提出一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，该共聚物形成胶束后水复溶的稳定性好，水分散后包封率大于90％的时间可以达到12小时以上。

本发明要解决的另一个技术问题是提供上述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法及其应用。

技术内容：为实现上述技术目的，本发明采取如下技术方案：

一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为D,L-丙交酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，其中聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比为1:0.55～0.65或1:0.73～0.89或1:0.91～0.99。聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比对合成的嵌段共聚物形成胶束后水复溶后的包封率影响很大，因此要严格控制聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的用量。

上述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法包括如下步骤：

称取配方量的D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚备用，将配方量的聚乙二醇单甲醚在60～130℃下在反应器中真空干燥2～8h，氮气置换，然后加入配方量的D,L-丙交酯，再投入金属催化剂，然后抽真空，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换三次，然后再抽真空，保证反应器中为负压，密闭或氮气保护，然后升温至125～150℃，反应6～20h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体；向所述淡黄色澄明粘稠的液体中加入有机溶剂进行溶解，搅拌30～50min，然后继续加入无水冰乙醚搅拌20～40min，在0～5℃下静置12～24h后，抽滤，最后真空干燥，即得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。

其中，所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000～20000。作为优选，所述的聚乙二醇单甲醚的分子量为2000或5000。