[发明专利]2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药中间体的合成方法，涉及2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法。

背景技术

2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯为重要的医药中间体，以其为原料合成的化合物具有广泛的生物活性。目前2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯有如下二种合成方法：

方法一(式1)：

以硫脲和溴(或氯)代丙酮酸乙酯为原料，直接闭环合成(1.Duran Murat,Demirayak Seref.Medicinal Chemistry Research,2013,22(9),4110-4124。2.Mitjans Prat Francesc et al.WO2012062777。3.Okonya John F.，Al-Obeidi Fahad.Tetrahedron Letters,2002，43(39),7051-7053)。但是原料溴(或氯)代丙酮酸乙酯具有较强的催泪性，环境污染较大，而且价格较贵。

方法二(式2)：

以硫脲和氯代丙醛酸乙酯为原料，直接闭环合成(Plouvier Bertrand et al.Heterocycles,1991，32(4),693-701)。但是原料氯代丙醛酸乙酯同样具有较强的催泪性，环境污染较大，而且价格较贵。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种产率高、生产成本低、对环境污染小的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法：以2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，反应生成2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。

作为本发明的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法的改进，依次包括以下步骤：

1)、将2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾在有机溶剂中于无机盐催化剂作用下于60～80℃(较佳为80℃)反应，反应时间为11～13小时(例如为12小时)；2-叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾、无机盐的摩尔比为1：2：0.5；

2)、先将步骤1)所得的反应液冷却至35～45℃，然后经浓缩除去有机溶剂后，加水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层(位于上层)经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪浓缩(以除去乙酸乙酯)；

3)、将步骤2)所得的浓缩物进行重结晶，得2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。

作为本发明的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法的进一步改进：无机盐催化剂为七水合硫酸亚铁、九水合硝酸铁或氯化铜。

作为本发明的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法的进一步改进：步骤1)中的有机溶剂为乙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。

作为本发明的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法的进一步改进：步骤3)中重结晶所用溶剂为乙醇。

在本发明中，一般而言，每0.05mol的2-叠氮基丙烯酸乙酯配用100～200ml的有机溶剂。

发明人以无机盐作催化剂(例如FeSO₄.7H₂O)合成了2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(式3)，本合成方法原料易得，反应条件温和，收率高，后处理方便，环境污染少，为高效合成2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯提供了一种简单易行的方法。本发明的合成方法未见文献报道。

具体而言，本发明为2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成提供一种新方法，即将2-叠氮基丙烯酸乙酯(I)、硫氰酸钾(II)、无机盐催化剂(例如为FeSO₄.7H₂O(III))一锅法环合反应，高产率得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(IV)。

更进一步而言，2-叠氮基丙烯酸乙酯(Ⅰ)、硫氰酸钾(Ⅱ)和七水合硫酸亚铁(Ⅲ)在溶剂存在下于60-80℃(较佳为80℃)反应，得到目标物(Ⅳ)，所用溶剂选用有机溶剂，所得产物通过重结晶得到纯化合物。

本发明提供的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法具有以下特点：

(1)本方法所用原料价廉易得，对环境污染较小；

(2)反应温度温和，安全方便；

(3)产率高，可达80％以上。

此合成方法未见文献报道。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1、2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法：