[发明专利]转录诱导精子形成基因40（Tisp40）在治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和应用

说明书

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种转录诱导精子形成基因40（Transcript induced in spermiogenesis 40，Tisp40）在治疗脂肪肝、Ⅱ型糖尿病疾病中的功能和应用，以及Tisp40作为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病疾病的药物中应用。

背景技术

随着老龄人口的增加，都市化的生活以及生活方式的改变，肥胖、非酒精性脂肪肝病、代谢综合征和糖尿病等代谢异常人群剧增，现已经成为全球性的公众健康的重要危害。在过去的二三十年里，糖尿病患者数量已经翻倍，对全球人类的健康是一个极为严重的威胁。在2010年，世界范围内2.85亿人口患有糖尿病，其中90%的患者为Ⅱ型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），预计到2030年患者的数量将增加到4.39亿，这意味着在全球20-79岁成年人中将会有7.7%是糖尿病患者。当前儿童，青少年及青年人群中Ⅱ型糖尿病及Ⅱ型糖尿病前期发病率剧增，这也意味着在未来的糖尿病的发病人群将扩大，防治难度将会大增。

糖尿病疾病本身，同时加上它可怕的且不易逆转的并发症对患者的生活质量和生命健康影响极大，也是当前临床与研究界的重要难题。Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型）和Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型）患者继发性并发症的风险，是与糖尿病的病程持续时间和血糖的控制程度密切相关。胰岛素（insulin）是由胰腺β-细胞分泌，由A、B 两条多肽组成，分子量为56KDa的酸性蛋白质，是体内唯一的降低血糖的激素，也是迄今为止作用最强的降血糖药物。胰岛素主要作用于肝脏、肌肉及脂肪等组织，对机体代谢（糖、脂肪和蛋白质三大营养物质的代谢和贮存）和细胞生长起着调控作用。

肝脏是糖代谢最主要的器官之一，是物质代谢的中枢，它具有许多重要的生理功能，如葡萄糖的合成和分解，脂质合成和分解，胆汁合成和分泌等。肝脏是人体生化工厂，脂质由肝脏合成和输出。糖尿病慢性并发症是导致糖尿病患者致死致残的主要原因，不仅累及心脑血管、肾脏、视网膜、神经等重要脏器和组织，肝脏也是其重要的靶器官之一。随着糖尿病病程的延长，发生肝脏病变的危险性及其病变程度也随之增加。

转录诱导精子形成基因40（Transcript induced in spermiogenesis 40，Tisp40），又称Creb3L4（Camp responsive element binding protein 3-like 4），是哺乳动物亮氨酸拉链（bZIP）转录因子Creb3亚家族中的一员，主要表达与前列腺中，最早发现于前列腺癌细胞中，并被定义为雄激素诱导蛋白（androgen-induced bZIP，AIbZIP）。CREB在Ⅱ型糖尿病中发挥重要的作用，研究表明Cdkn2a/p16Ink4a 通过激活CREB相关信号通路，调控空腹血糖平衡和Ⅱ型糖尿病的发展（1，2）；Creb3亚家族在介导DNA结合与二聚化过程中，通过提供亮氨酸拉链结构域而起着重要的作用，并在内质网应激（ER stress）中，通过受控膜内蛋白水解（RIP）通路而被激活。Tisp40定位于内质网膜上，在维持细胞稳态中发挥重要作用，参与内质网应激及炎症反应等，并通过炎症介导等作用对心血管疾病产生影响；在睾丸的未折叠蛋白反应及精子头部核细胞的形成过程中发挥重要作用（3）。目前关于Tisp40基因介绍及功能的研究的文章非常少，在PUBMED信息检索系统网站仅有4篇。范桄溥等发现Tisp40对心肌梗死的作用是通过NF-κB信号通路的激活，诱导多种炎症因子的产生（4）。

    参考文献：

1. Cdkn2a/p16Ink4a regulates fasting-induced hepatic gluconeogenesis through the PKA-CREB-PGC1α pathway. Bantubungi K et al. Diabetes. 2014 May 1.

2. The compensatory enrichment of sphingosine -1- phosphate harbored on glycated high-density lipoprotein restores endothelial protective function in type 2 diabetes mellitus. Tong X, et al. Cardiovasc Diabetol. 2014 Apr 21;13:82