[发明专利]肿瘤抑制因子cylindromatosis在治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和应用

说明书

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种肿瘤抑制因子cylindromatosis（CYLD）在治疗脂肪肝、Ⅱ型糖尿病中的功能和应用，以及CYLD作为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病疾病的药物中应用。

背景技术

糖尿病是严重危害人民健康的代谢性疾病，已经成为全球的第三大非传染性疾病。世界卫生组织按糖尿病病因和发病机制将其大致分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。Ⅱ型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病，约占糖尿病总人数的90%以上。II型糖尿病的发病机制目前尚不清楚，胰岛β 细胞功能障碍与胰岛素抵抗被公认为是II型糖尿病发病的两个重要机制。

糖尿病疾病本身，同时加上它可怕的且不易逆转的并发症对患者的生活质量和生命健康影响极大，也是当前临床与研究界的重要难题。糖尿病慢性并发症是导致糖尿病患者致死致残的主要原因，不仅累及心脑血管、肾脏、视网膜、神经等重要脏器和组织，肝脏也是其重要的靶器官之一。肝脏是糖代谢最主要的器官之一，是物质代谢的中枢，它具有许多重要的生理功能，如葡萄糖的合成和分解，脂质合成和分解，胆汁合成和分泌等。肝脏是人体生化工厂，脂质由肝脏合成和输出。随着糖尿病病程的延长，发生肝脏病变的危险性及其病变程度也随之增加。糖尿病性肝损伤是指糖尿病引起的肝脏组织学和功能变化，是糖尿病的一种慢性并发症。糖尿病的早期诊断，防治糖尿病慢性并发症对减轻患者负担尤为重要。

肿瘤抑制因子cylindromatosis（CYLD）是新发现的一种细胞因子，这个基因可编码含3个细胞骨架相关甘氨酸蛋白保守结构域（CAP-GLY），具有去泛素化酶活性。多发性家族性毛发上皮瘤等基因突变和CYLD有关联。CYLD在经典的NF-κB信号转导途径中发挥重要的生物学作用，影响炎症、免疫反应及肿瘤的形成，参与多种皮肤病的发生发展，在细胞的分裂及迁移过程中发挥重要作用。肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）是NF-κB信号转导途径中的一员，TRAF2如果发生Lys48相互连接的多聚泛素化，则导致其自身的降解；如果发生Lys63相互连接的多聚泛素化，则能开启NF-κB的下游信号通路。CYLD很可能是通过把TRAF2上Lys63相互连接的多聚泛素链去掉，而在NF-κB信号转导途径中起负调节物的作用，阻止下游信号途径的转导（1）。CYLD与肝癌患者中癌症细胞的发展有密切关系（2，3）；乳腺癌患者中CYLD的表达明显下调，是通过激活 NF-κB从而促进促进乳腺癌转移（4）；CYLD可通过抑制NF-κB信号转导途径负性调控艾滋病病毒转录（5）；CYLD和微管相关末端结合蛋白1相互作用，可共同调节微管动力学和细胞迁移（6）；CYLD在调控纺锤体有丝分裂和细胞分裂的方向，以及在健康和疾病方面发挥重要作用（7）。

参考文献：

1. 徐德立。一种新的肿瘤抑制因子Cylindromatosis。细胞生物学杂志Chinese Journal of Cell Biology 2004．26：591-93.

2. Kinoshita H,et al.(2013) CYLD downregulation is correlated with tumor development in patients with hepatocellular carcinoma. Mol Clin Oncol. 1(2):309-314. 

3. Pannem RR,et al.(2014) CYLD controls c-MYC expression through the JNK-dependent signaling pathway in hepatocellular carcinoma. Carcinogenesis. 35(2):461-8.

4. Hayashi M,et al.(2013) Clinical significance of CYLD downregulation in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 143(3):447-57. 

5. Manganaro L,et al.(2014)Tumor Suppressor Cylindromatosis (CYLD) Controls HIV Transcription in an NF-κB-Dependent Manner. J Virol.  88(13):7528-7540.