[发明专利]一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂。

背景技术

替比培南匹伏酯，化学名为(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，属碳青霉烯类抗生素，结构式如下：

替比培南匹伏酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南匹伏酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市，但国内未有上市厂家和相关报道。替比培南匹伏酯细粒剂用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌、耐红霉素肺炎链球菌及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。

由于替比培南匹伏酯稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以药物成分的选择和用量变得尤为重要，药物成分随意选择有可能使得替比培南匹伏酯颗粒剂溶出度变差、有关物质增加、含量减少、聚合物增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。申请号为201310493646.3的中国专利公开了一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，其以替比培南匹伏酯、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖和甜菊糖为组分制成，虽然该专利记载的长期试验和加速试验结果表明该颗粒剂具有一定的品质，但是在替比培南匹伏酯颗粒剂质量方面，仍有待进一步提高。同时，药物成分的选择也影响着替比培南匹伏酯的抑菌效果，如何通过选择恰当的药物成分制成一种稳定性和抑菌效果高于现有产品的替比培南匹伏酯颗粒剂是医药研发人员的研究重点。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，使得所述颗粒剂在极端环境下具有更高的稳定性；

本发明的另一个目的在于提供一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，使得所述颗粒剂的抑菌效果得到提高。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种替比培南匹伏酯组合物颗粒剂，以重量份计，由药物成分40重量份的替比培南匹伏酯、198.7-219.7重量份的蔗糖、5-10重量份羟乙基甲基纤维素、3-6重量份交联羧甲基纤维素钠、2-5重量份磷脂酰乙醇胺、10-20重量份肌醇、0.1-0.2重量份抗坏血酸钠棕榈酸酯和0.2-0.5重量份阿司帕坦组成。

本发明申请人深入研究替比培南匹伏酯的理化性质、稳定性特点及颗粒剂剂型特点，依据这些特点选择合适的药物成分协同替比培南匹伏酯制成新型颗粒剂。

其中，作为优选，本发明所述颗粒剂以重量份计，由40重量份的替比培南匹伏酯、209重量份的蔗糖、7.5重量份羟乙基甲基纤维素、4.5重量份交联羧甲基纤维素钠、3.5重量份磷脂酰乙醇胺、15重量份肌醇、0.15重量份抗坏血酸钠棕榈酸酯和0.35重量份阿司帕坦组成。

作为优选，本发明所述颗粒剂通过干法制粒制得，进一步优选地，所述干法制粒具体为：

分别粉碎药物成分替比培南匹伏酯、蔗糖、羟乙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、磷脂酰乙醇胺、肌醇、抗坏血酸钠棕榈酸酯和阿司帕坦，混合均匀送入干法制粒机中制粒,，然后筛分，获得替比培南匹伏酯颗粒剂。

作为优选，所述干法制粒的环境湿度在60％以下。

作为优选，所述各药物成分的粉碎粒径均为80目。

作为优选，所述干法制粒机采用16目网筛。

作为优选，所述筛分为用振荡筛筛分出16目和60目之间的细小均匀、无大块的颗粒。

本发明所述颗粒剂的加速试验和长期试验结果显示，在同阶段的总杂质含量上均比申请号为201310493646.3的专利较少，具有显著差异。同时，在抗菌活性的检测中，本发明所述颗粒剂的抗菌效果得到提高，其MIC₅₀和MIC₉₀(抑制50％和90％菌株的最低抑制浓度)均低于201310493646.3专利记载的数据。