[发明专利]一种复方α-酮酸片组合物及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种复方α-酮酸片组合物及其制备工艺。

背景技术

复方α-酮酸片是1996年由德国费森尤斯卡比公司首次在德国上市，商品名开同，该药物在治疗慢性肾脏病上有显著疗效，临床上用于慢性肾衰患者的营养，预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。该药物是含有五种钙盐(α-酮缬氨酸钙、α-酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-羟蛋氨酸钙以及α-酮苯丙氨酸钙)和5种人体必需氨基酸(L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸)的复方制剂。

该制剂主药成分复杂在制备过程中存在很多难题，例如：稳定性问题、溶出度问题、酮酸钙组分粘性大易成团，易粘冲、与原研药体外药学难一致(主要指多条溶出曲线一致)等，尤其是与原研药体外药学一致(主要指多条溶出曲线一致)很难达到。2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药品安全‘十二五’规划的通知(国发〔2012〕5号，以下简称《通知》)”，其中提到将在未来十年对已上市国产化学仿制药进行与原研药的一致性评价。现阶段，仿制药的品质评价通常有三方面，即体外药学一致(主要指多条溶出曲线一致)、体内生物利用度一致[即生物等效性(BE)试验成功]、临床疗效一致(获得医生、患者的广泛认可)。三者关系相互补充、相辅相成。当仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者体内生物利用度一致的概率将高达90％。如研制的仿制药体外多条溶出曲线与原研药均相差甚远，则两者体内生物利用度不一致的概率也将高达90％，BE试验的失败率极高。根据国家食品药品监督管理局2013年12月31日发布的《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(草案)》提出采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性时，除另有规定外，两条溶出曲线相似因子(f2)数值不小于50，可认为具有相似性。f2值越大，说明二者越接近。

f2=50·lg{[1+(1/n)Σt=1n(Rt-Tt)2]-0.15·100}]]>

f₂计算公式

R_t为t时间参比制剂平均溶出量；

T_t为t时间仿制制剂平均溶出量；

n为取样时间点的个救·

复方α-酮酸片中含有五种钙盐，仿制药中五种钙盐在四种不同介质中(1000ml水、pH1.0盐酸、pH4.0醋酸缓冲溶液、pH6.8磷酸盐冲溶液)的溶出行为应该与市售原研开同^TM保持一致。目前关于复方α-酮酸片组合物及其制备工艺的文献报道很多，但是这些方法都未达到与原研药体外药学一致(主要指多条溶出曲线一致)。