[发明专利]一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种恶拉戈利药物中间体的制备方法，具体涉及一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法。属于医药技术领域。

背景技术

口服活性非肽促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，主要用于子宫内膜异位及子宫平滑肌瘤的治疗。其中，恶拉戈利(Elagolix)是一种重要的代表性药物，合成该药物的关键中间体为2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯。

专利US20110098472中公开了该化合物(式II化合物)的合成方法：

对于2-芳基-2-羟基乙酸酯的合成，用NaBH₄-MeOH-AcOH-DMF作为还原体系时，收率较低，仅有23.6％，主要原因为酯基同时被破坏掉。另外，由于体系中含有醋酸，因此，硼氢化钠优先与醋酸反应，消耗掉大量的硼氢化钠，导致成本较高，副产物较多，纯化较困难，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种2-芳基-2-羟基乙酸酯的制备方法，是将式I化合物溶于有机溶剂中，加入金属还原剂和酸性介质，4～25℃反应4～12小时，反应结束后，经后处理得到式II化合物；

其中，R₁为在芳环不同位置上的氢、卤素、C_1～2烷基、羟基或烷氧基，R₂为氢、C_1～4直链或支链烷基；

式I化合物、金属还原剂、酸性介质的物质的量之比为1：3～4：4～16。

所述的后处理步骤为：调节pH为8～10，抽滤，滤饼以有机溶剂洗涤，浓缩掉有机溶剂后，将滤液用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸镁干燥，浓缩至干得产物。

式I化合物与有机溶剂的质量体积比为1g：5～15mL。

金属还原剂和酸性介质在0～5℃条件下加入。

优选的，所述有机溶剂为醇类溶剂。

进一步优选的，所述有机溶剂为无水乙醇。

优选的，所述金属还原剂为锌、铁或锡。

进一步优选的，所述金属还原剂为锌或铁。

优选的，所述酸性介质为醋酸、氯化铵或盐酸。

进一步优选的，所述酸性介质为醋酸或氯化铵。

本申请的反应机理为：

金属首先与酸性介质反应产生氢气，氢气吸附在金属表面，并与金属空的d轨道作用，使得氢气分子活化，活化的氢气分子与碳氧双键发生加成反应，使得羰基还原为醇。

本发明的有益效果：

1、本发明所采用的金属-酸-醇还原体系，能够成功的将α-酮酯(或α-醛酯)的酮羰基还原为羟基，且酯基及芳环上的其它基团不受影响，获得了较高收率的高纯度产品。

2、与文献中报道的NaBH₄-MeOH-AcOH-DMF还原体系相比，本发明以廉价的金属为还原剂，醇作为有机溶剂，酸性介质为供氢试剂，反应试剂成本低廉，条件温和，操作简单，大大减少了副反应，有效的提高了反应的产率，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：

2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸乙酯的制备

2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(69.95g，0.31mol)溶于600mL无水乙醇中，以冰-水冷却至0～5℃，加入锌粉(80.6g，1.24mol)和冰醋酸(142mL，2.25mol)，25℃搅拌4小时。用饱和碳酸钠溶液调pH至9(可适当加固体碳酸钠)，抽滤，滤饼以无水乙醇洗，浓缩掉乙醇，滤液用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩至干得68.81g产物。产物纯度95.26％，产率：97.52％；产物表征：MS(m/z)：229.1[MH⁺]；¹HNMR(DMSO-d₆)δ:1.12(t,3H),3.83(s,3H),4.07(q,2H),5.31(d,1H),6.17(d,1H),6.96-7.01(m,1H),7.10-7.13(m,2H)。

实施例2：

2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸甲酯的制备