[发明专利]一种2-氧代-3;8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法

说明书

本发明涉及2‑氧代‑3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯为起始原料，经过五步反应制备2‑氧代‑3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁酯。本发明获得的2‑氧代‑3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁酯为许多药物合成的有用中间体或产品。

技术领域

本发明涉及2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯（CAS: 417727-40-3)的合成方法。

背景技术

2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。目前叔丁基二氧基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成文献中对该化合物的合成方法鲜有报道。其合成路线（PCT int.Appl.,2002032901）如下：

以较难得到的亚胺醚为原料，再通过硝基甲烷反应，基本得不到下步产物。该文献公开的叔丁基二氧基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷合成难度大。

因此，开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法极具意义。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，可以放大，收率较高的2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成方法。主要解决现有的合成工艺中产率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题。

本发明的技术方案：2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：采用5步法合成，第一步以常规工业原料焦谷氨酸甲酯为起始原料通过4-二甲氨基吡啶催化与BOC酸酐反应得到叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯；第二步，叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯与三乙基硼氢化钠或二异丁基氢化铝还原得到N-叔丁氧羰基-5-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯；第三步反应在三氟化硼乙醚的存在下，N-叔丁氧羰基-5-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯与三甲基硅氰在二氯甲烷中搅拌反应即可得到N-叔丁氧羰基-5-氰基吡咯烷-2-羧酸甲酯，第四步反应在雷尼镍做催化剂条件下，N-叔丁氧羰基-5-氰基吡咯烷-2-羧酸甲酯以甲醇为溶剂反应得到N-叔丁氧羰基-5-胺甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯，最后一步反应用N-叔丁氧羰基-5-胺甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯在碱性条件下室温（20-40 ℃）反应得到2-氧代-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯；反应式如下：

上述工艺中，第一步反应所用溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温；第二步反应温度为零摄氏度；第三步反应温度-20～-70℃；优选-60℃；第四步反应温度为65-75℃。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯，通过五步合成了叔丁基二氧基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，节约了合成成本，并可大规模进行生产。

具体实施方式

叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯的合成

将218克BOC酸酐加入到叔丁氧羰基焦谷氨酸甲酯143克与4-二甲氨基吡啶122 克的500毫升二氯甲烷溶液，室温反应搅拌12小时。反应结束后，反应液用稀盐酸洗2次，饱和食盐水洗一次，干燥得到产品，产率：75％。

¹H-NMR (CDCl3): 4.59 (s，1H)，3.7 (s，3H)，2.6 (m，1H)，2.5 (m，1H)，2.3 (m，1H) ，2.0 (m，1H)，1.49（s,9H）。

叔丁氧羰基-5-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯