[发明专利]一种藿胆滴丸制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及固体分散体药物制剂，具体涉及一种藿胆滴丸制备方法属于中药制剂的技术领域。

背景技术

滴丸剂是一种固体分散体(Soild dispertion)。所谓固体分散体是指分散相物质(包括各种物态)分散在固态介质形成的一种混合物质，其中的分散相物质可以以分子的、离子的或微粒的状态分散。固体分散体作为一种给药系统在现代制药中得到广泛的应用，固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的制剂，主要供口服应用。这种滴法制丸过程，实际上是将固体分散体制成滴丸的形式。

滴制法制丸始于1933年丹麦药厂制备的维生素A、D丸。国内始于1958年。近年，合成、半合成基质及固体分散技术的应用使滴丸剂有了迅速的发展，特别是在中药新制剂的开发中取得了很大的发展。《中国药典》1977年版率先收载滴丸剂型，1995年版收载滴丸剂9种，2000年版、2005年版和2010年版是明显增加，现国家食品药品监督管理局发布的中药滴丸批准文号有近100种，其中用于心血管系统的中药滴丸有20余种。

中药滴丸剂正日益受到人们的重视，它采用了西药先进的制剂手段，用固体分散技术制备的滴丸是一种中药制剂与粘膜表面充分接触，中药有效成分通过粘膜上表面细胞吸收、直接进人循环系统的给药方式的中成药制剂剂型，其突出的特点如不经过肝脏而直接吸收进入血液循环系统，有效地避免首过效应，具有疗效迅速，生物利用度高、副作用小、用药方便的特点舌下含服，吸收更好，起效更快。

藿胆滴丸最初由上海中药一厂于70年代末、在古方“清肝保脑丸”(别名藿胆丸)基础上研究开发了而成的新剂型，其处分由猪胆酸和广藿香油(Pogostemon cablin)二味药组成，具有清热化浊，宣通鼻窍功效，用于风寒化热，胆火上攻引起的鼻塞欠通，鼻渊头痛。

现行的藿胆滴丸质量标准收载于中成药地方标准上升国家标准部分中的耳鼻喉科皮肤科分册内，其最新的转正标准对处方药味名称作了纠正，修改以前的“藿香油”为“广藿香油”(WS-11486(ZD-1486)-2002-2012Z)。标准中有二项鉴别，分别是薄层鉴别藿香油中的百秋里醇和猪胆酸中的猪去氧胆酸；含测是采用薄层扫描法检测猪胆酸中的猪去氧胆酸(≥2.7mg/丸)。

藿胆滴丸的制备方法是先以少量乙醇加热溶解猪胆酸，然后加入到已熔化的聚乙二醇6000中并充分混合，最后加入广藿香油，混匀后滴入经冷却的二甲基硅油介质中成型，除去表面油迹，即得。

上述标准工艺中用到少量乙醇，但此处的乙醇并不是作为药物处方成分，而仅是出于对猪胆酸先起到助溶作用。实际情况是被助溶后的猪去氧胆酸加入到熔化的聚乙二醇并在保温状态下搅拌混合0.5-1小时，料液中大部分乙醇会被挥发，但可以确认乙醇仍会在滴丸中滞留。乙醇的存在会使滴丸介质的内聚力下降，导致滴丸制剂硬度偏软易碎，更为不利的是使滴丸溶散时限延长，这使得法定工艺条件下的藿胆滴丸难以达到滴丸制剂新标准(2005年国家提高了滴丸制剂标准，规定其溶散时限测定时不能加挡板)的技术要求。

实验证明，减少乙醇加入量或不加乙醇的方法来制备藿胆滴丸，可以解决滴丸的偏软、溶散时限延长等质量问题，但这在实际生产操作中仍有诸多不便和不利因素。

以“少加乙醇”为例，先要用乙醇把猪胆酸调和成浆，然后以连续的方式，缓慢投入到已熔化的聚乙二醇中，为使猪胆酸均匀分散常需化较长时间。

若采用“不加乙醇”方案，即以猪胆酸粉体投料，则因猪胆酸的非水溶性特点会使此原料漂浮于聚乙二醇液面，从而迫使粉体投料过程以更缓慢的速度加入，同时为了改善猪胆酸溶化分散效果，常会适当提高聚乙二醇保温温度，这也会给药物本身的安全性带来潜在危险，因为聚乙二醇在100℃以上会产生热氧降解，产生甲酸化物和酯化物，其中的甲酸化过程中会伴有甲醛中间体生成。

显然如何在非高温状态下缩短猪胆酸溶化时间以及辅料聚乙二醇受热时间是本发明所要关注的问题。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种藿胆滴丸制备方法，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。

本发明打破常规操作顺序，提出了低温混合-融化一体化工艺。所谓的低温“混合-融化”一体化是指猪胆酸原料与粉状的聚乙二醇6000预先充分混和，然后投料、低温加热融化，即可得均匀分散的猪胆酸聚乙二醇液。随后加入广藿香油便能启动滴丸的制备，整个工艺过程的温度控制在70-85℃，避免高于100℃。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：