[发明专利]一类化合物的抗肿瘤用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及3个化合物及含有这些化合物的药用组合物，以及它们的医疗用途。

背景技术

随着医学的进步，一般性传染疾病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。据世界卫生组织报告，肿瘤是全世界一个最主要死亡原因。2005年全世界5800万死亡总数中，死于肿瘤的人数为760万(约13％)。在未来的几十年里，预计全世界肿瘤死亡人数将继续增加，2015年将有850万人死于肿瘤，2030年将达到1450万人。

抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经取得了很大的进展，已由单一的化学治疗进入了综合化疗的阶段，并且能成功的治愈病人或明显的延长病人的生命。近年来，随着分子生物学技术的发展和对肿瘤发病机制以及在细胞分子水平的进一步认识，新药开发已经由传统的底物-受体-基因药理学研究模式向基因-受体-药物这一逆向分子药理学模式转变。而抗肿瘤药物的研究也正从传统的细胞毒药物向着针对肿瘤发生发展机制中多个环节靶向的新型抗肿瘤药物发展。

然而，现有的抗肿瘤药物存在着选择性较差、毒副作用、耐药性等问题。寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍是科学家面临的重要课题。

发明内容

本发明的目的在于，提供上述化合物1～化合物3，或其药学上可接受盐及其药用组合物的抗肿瘤用途。

为实现上述目的，本发明提供具有如下所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

以上化合物的合成方法可以从已发表的相关文献和专利中获取。

根据本发明，药学上可接受的盐包括化合物1～化合物3与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。

生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有PLK1抑制效果，同时对肿瘤细胞株的生长有一定的抑制作用。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括黑色素瘤、肝癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、睾丸癌、骨癌、脑癌、食管癌、胃肠道癌、软组织瘤等，或者是白血病、淋巴癌，其中可以是由PLK1介导的癌症，也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备。

具体实施方式

实施例1

化合物1～化合物3对肿瘤细胞株抑制活性的实验研究。

采用四甲基偶氮唑盐(methylthiazolyltetrazolium，MTT)比色法测试本发明化合物对体外肿瘤细胞增殖的抑制活性，所选细胞株为人肺癌细胞A549，人低分化胃腺癌细胞BGC-823，人肝癌细胞SMMC-7721和人早幼粒细胞白血病细胞HL-60，阳性对照药为阿霉素和羟基喜树碱。

测试时，取处于指数生长期、状态良好的细胞一瓶，加入浓度为0.25％的胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2～4×104个/ml，制成细胞悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，180μl/孔，置恒温CO₂培养箱中培养24h。然后换液，加入受试药物，20μl/孔，培养48h。将MTT加入96孔板中，20μl/孔，培养箱中反应4h。吸去上清液，加入DMSO，150μl/孔，平板摇床上振摇10min。

用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的光密度(OD值)，细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。

部分结果如下表所示：

(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)

3.结论

PLK1体外抑制活性表明，本发明所提供的化合物具有显著的PLK1抑制活性；部分化合物具有体外抑制肿瘤细胞株的活性。由于PLK1在肿瘤细胞生长增殖中具有关键性作用，且有体外肿瘤细胞抑制活性实验支持，本发明所提供的化合物可以用于预防或治疗与Polo样激酶1抑制剂有关的疾病的药物中，尤其是抗肿瘤的药物中。