[发明专利]1-芳基-5-羟基吡唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及1-芳基-5-羟基吡唑的制备方法。具体涉及以芳基肼或芳基肼的盐酸盐和甲氧基丙烯酸甲酯为原料制备1-芳基-5-羟基吡唑的方法。

背景技术

1-芳基-5-羟基吡唑及其衍生物，有着广泛而重要的用途，是多种农药、医药活性化合物的中间体，专利WO2010135536公开了一类1-芳基-5-羟基吡唑的衍生物在降低血液尿酸水平上的应用；专利US2004057588公开了一类1-芳基-5-羟基吡唑的衍生物在艾滋病治疗上的应用；专利WO2008023235公开了一类1-芳基-5-羟基吡唑的衍生物在血栓治疗上的应用。

关于1-芳基-5-羟基吡唑的合成，目前大概有以下的合成方法：

一、芳基肼和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯经过合环、脱羧两步得到1-芳基-5-羟基吡唑。该方法以两步总收率36％获得1-苯基-5-羟基吡唑。

二、芳基肼和3,3-二甲氧基丙酸甲酯合环得到1-芳基-5-羟基吡唑。该方法以24％的收率获得1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-羟基吡唑。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术制备1-芳基-5-羟基吡唑的方法产品收率不高等问题，提供一种采用芳基肼或芳基肼的盐酸盐与甲氧基丙烯酸甲酯在溶剂中反应制备1-芳基-5-羟基吡唑的方法。

化学反应式如下：

式中n表示1-3的整数，R是氢原子或卤原子、硝基、氰基、烷氧基、烷基、三卤甲基。

本发明所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或者多种混合物，溶剂与甲氧基丙烯酸甲酯的投料比为体积(mL)与毫摩尔(mmol)比0.2～200︰1；所述的芳基肼或芳基肼的盐酸盐与甲氧基丙烯酸甲酯的投料摩尔比为1︰0.7～1.4.；反应温度为40℃至反应溶剂回流的温度，反应时间为1～240h。

本发明提供的1-芳基-5-羟基吡唑的制备方法，工艺简单、反应步骤少，易操作，产品收率＞50％，远高于现有技术，原料来源广泛，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

向三口反应瓶中加入17.9g(100mmol)对氯苯肼盐酸盐，11.6g(100mmol)甲氧基丙烯酸甲酯，100mL甲醇。升温至回流反应6小时左右，反应液通过液相色谱定量，1-对氯苯基-5-羟基吡唑收率81.3％。

实施例2

向三口反应瓶中加入10.8g(100mmol)苯肼，11.6g(100mmol)甲氧基丙烯酸甲酯，100mL甲醇。升温至回流反应6小时左右，反应液通过液相色谱定量，1-苯基-5-羟基吡唑收率85.7％。

实施例3

向三口反应瓶中加入15.3g(100mmol)2-硝基苯肼，11.6g(100mmol)甲氧基丙烯酸甲酯，100mL甲醇。升温至40℃反应6小时左右，反应液通过液相色谱定量，1-对硝苯基-5-羟基吡唑收率52.6％。

实施例4

向三口反应瓶中加入21.2g(100mmol)3-三氟甲基苯肼盐酸盐，11.6g(100mmol)甲氧基丙烯酸甲酯，100mL甲醇。升温至回流反应6小时左右，反应液通过液相色谱定量，1-(3-三氟甲基苯基)-5-羟基吡唑收率64.8％。

实施例5

向三口反应瓶中加入17.5g(100mmol)4-甲氧基苯肼盐酸盐，11.6g(100mmol)甲氧基丙烯酸甲酯，100mL甲醇。升温至回流反应6小时左右，反应液通过液相色谱定量，1-(4-甲氧基苯基)-5-羟基吡唑收率79.3％。

实施例6

向三口反应瓶中加入20.1g(100mmol)4-叔丁基苯肼盐酸盐，11.6g(100mmol)甲氧基丙烯酸甲酯，100mL甲醇。升温至回流反应6小时左右，反应液通过液相色谱定量，1-(4-叔丁基苯基)-5-羟基吡唑收率84.1％。

实施例7

向三口反应瓶中加入1.77g(10mmol)5-氟-2-甲基苯肼盐酸盐，1.16g(10mmol)甲氧基丙烯酸甲酯，10mL甲醇。升温至回流反应6小时左右，反应液通过液相色谱定量，1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-羟基吡唑收率75.9％。

实施例8