[发明专利]一种药用来那度胺半水合物晶体的制备方法

说明书

本发明涉及一种从来那度胺粗品出发，重结晶制备药用来那度胺半水合物晶体的方法。采用混合溶剂和水进行重结晶，通过控制降温速率和水的量可以很好的得到用于符合制剂要求的半水合结晶产物；所述的混合溶剂体系是甲醇、1，4‑二氧六环，N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、N‑甲基吡咯烷酮、异丙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷等两组分和多组分的混合溶剂。

技术领域

本发明涉及一种药用来那度胺半水合物晶体的制备方法。

背景技术

来那度胺(Lenalidomide/Revlimid，药品名：来拉度胺，别名：雷利度胺)主要用于治疗骨髓增生异常综合征，是沙利度胺的类似物，但比沙利度胺的副作用更小，且不引起新生儿畸形。

美国食品药品管理局(FDA)批准了美国细胞基因公司的来那度胺(Lenalidomide/Revlimid)。revlimid为口服制剂，Revlimid(Lenalidomide)是由celgene公司研发的用于治疗致死性血液疾病以及癌症的药物。该品是用于治疗孕吐曾引起数以千计的婴儿出生缺陷沙利度胺(thalidomide)的加强版，具有抗癌潜力。2005年9月，FDA肿瘤药物顾问委员会建议以Revlimid用于治疗输液依赖型贫血症。10月，欧洲药品管理局接受了Revlimid的上市申请。Celgene公司计划在2006年第一季度分别向美国FDA和欧洲药品管理局提交本品用于治疗复发型难治性多发性骨髓瘤的补充新药申请。

来那度胺用于制剂的原料晶型复杂，现批准的制剂晶型为其半水合结晶化合物。celgene公司的专利WO2005/023192A2中公开了在水中加热可以实现晶型的转换，但是该方法需对温度进行严格控制，操作麻烦，且1克粗品需要100mL的水溶剂，导致溶剂量的大大增加，不利于提高釜的使用效率。

半水合3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。

针对现有技术中水溶剂用量大的问题和操作工艺繁琐的问题，本发明人进行了改进，做了大量的实验后发现，采用混合溶剂和水重结晶、混合溶剂和水溶解后减压浓缩析晶可以很好的制得来那度胺的半水合结晶产物，该工艺可以将原来的产物纯化和晶型制备的两道工序简化成在一次实验中即可完成，得到所需药用来那度胺半水合物晶体。减少了操作步骤，简化了操作工艺，节约能源。

发明内容

本发明涉及一种从来那度胺粗品出发，所述来那度胺粗品是反应后得到的不含结晶水的产物，重结晶制备药用来那度胺半水合物晶体的方法。

所述的方法采用混合溶剂和水进行重结晶，通过控制降温速率和水的量可以很好的得到用于符合制剂要求的半水合结晶产物；所述的混合溶剂体系是甲醇、1，4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷等两组分和多组分的混合溶剂。

本发明所述的重结晶制备药用来那度胺半水合物晶体的方法步骤为；

(1).将一定量的来那度胺粗品化合物用混合溶剂加热溶解，

(2).加热溶解完毕后停止加热，待温度降温至第一温度时，加入预热好的活性炭，在该第一温度下继续搅拌0.5～2小时，随后除去活性炭得到溶液；

(3).继续降温至室温，并往步骤(2)获得的所述溶液中加入一定量的水，继续搅拌20～60min；

随后，通过重结晶的方法制备来那度胺半水合物晶体。

所述的重结晶法为：

①将步骤(3)所得的溶液降温至第二温度下冷却析晶15～20小时，可得到来那度胺的半水合结晶产物，对所获得的来那度胺的半水合结晶产物用乙酸乙酯洗涤去除杂质；