[发明专利]一种脱水穿心莲内酯及其氨基酸酯衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种脱水穿心莲内酯及脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物的制备方法。

背景技术

穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees)的干燥地上部分，又名一见喜(《泉州百草》)、春莲秋柳(《岭南采药录》)等，原产于印度，我国主要分布于广东、福建、广西、云南、四川、江西、江苏等地，为常用中药，收载于《中国药典》2010年版第一部第251页。

穿心莲具有清热解毒、凉血、消肿等功能。其主要有效成分是二萜内酯类化合物，如穿心莲内酯(如式Ⅰ所示)及其衍生物脱水穿心莲内酯等。现代药理研究表明，穿心莲内酯及其衍生物如脱水穿心莲内酯(如式Ⅱ所示)、14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯单钾盐(穿琥宁)、14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁)、穿心莲内酯磺酸盐(喜炎平)、穿心莲内酯亚硫酸氢钠加成物(莲必治)等具有消炎、抗菌、抗病毒感染、抗肿瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利胆及抗生育等功能。临床上广泛用于治疗小儿肺炎，上呼吸道感染等疾病。

关于脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物，具体见CN200710147574.1(公开号CN101376651A)，式Ⅲ为该专利中式Ⅰb所示的化合物盐酸盐，具有消炎解热镇痛的功效。

虽然上述产品在临床上广为使用，但在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，严重不良反应事件问题较为突出，主要以全身性损害为主。全身性损害：主要表现为过敏性休克、过敏样反应、发热、寒战、乏力等；穿心莲内酯衍生物在提取制备过程中可能存留蛋白质等大分子杂质，进入体内后，可能成为抗原刺激机体产生相应抗体，引起过敏反应。此外抗原与抗体形成复合物附着于血小板膜上，使血小板寿命缩短，数量减少，引起血小板减少的不良反应。穿心莲内酯衍生物的有效成分结构存在桥型共轭双键、不饱和双键和2个酯键，因而其化学活性高，稳定性差。在制备和储存过程中容易发生聚合反应，形成的聚合物具有抗原性，极易引起过敏反应。

因此，若能开发出一种高纯度的原料，避免了穿心莲内酯衍生物在提取过程中引入的较多杂质而引起过敏及血小板减少的不良反应。对穿心莲内酯衍生物的结构进行改造，将其设计成一种前药，使药物在制备过程中的稳定性加强，进入人体后可代谢为有活性的穿心莲内酯，避免了药物的降解的不稳定性和形成聚合物发生不良反应事件。势必会有巨大的应用前景和市场价值。

有关脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物报道如下：

穿心莲内酯：CN200710147574.1(公开号CN101376651A)涉及一种脱水穿心莲内酯氨基酸酯衍物及其盐，式Ⅲ为该专利中式Ⅰb所示的化合物盐酸盐，其中R₁、R₂各自独立为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-缬氨酰等氨基酸的残物，并限定了但取代基R₁，R₂不能同时为H。同时，在该专利中公开了该衍生物盐的制备方法，具体为：脱水穿心莲内酯与N-苄氧羰基氨基酸在二环己基碳二亚胺作用下缩合，得到O-(N-苄氧羰基氨基酰)-脱水穿心莲内酯，催化氢化脱保护，得到目标化合物。此工艺过程中中间体的反应难以控制，易于引起副反应发生，产物杂质较多，纯度不高。

有关以穿心莲内酯半合成脱水穿心莲内酯的研究文献则有如下报道：

CN102617527A公开了一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法，其中说明书第2页内容[0006]段写明：现有技术制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的技术主要是以吡啶作为溶剂，由穿心莲内酯与琥珀酸酐、无水亚硫酸钠及无水吡啶在真空度520-620mmHg条件下沸水浴中回流反应进行制备(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐及其注射液的研究，中药草通讯，1978(8)：1)，在该专利的[0007]段内容中写明，以吡啶为溶剂，在氮气保护下在常压下由穿心莲内酯一琥珀酸酐、无水硫酸钠先在70-80℃的温度下反应，再在吡啶的沸点温度下回流数小时(脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进，安徽医药杂质，2006，10(3)；炎琥宁的直播方法、炎琥宁制剂及制备方法，CN1927854A)。

中国专利申请公开说明书(公开号CN1810794A)，其方法是以无机物催化进行半合成的，但实施例中无收率等试验数据。