[发明专利]一种降血脂活性组分的制备方法及医疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗高血脂症的刺五加活性组分，并公开其具有降血脂作用的活性组分及提取方法，同时还提供了其医疗用途。本发明活性组分经多次体外二脂酰甘油酰基转移酶1（DiacylgycerolAcyltransferase,DGAT1）实验表明，该活性组分能够明显的抑制DGAT1活性，可在制备降血脂、抗动脉粥样硬化、降体重及并发症药物中应用，涉及中医药学技术领域。

背景技术

高血脂症主要是指由血清总胆固醇（TC）或三酰甘油（TG）水平过高和（或）血清高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平过低，而引起的一系列严重危害人体健康的疾病。随着人们生活水平的提高，生活方式的改变，人口老龄化的到来，患高血脂症的人群不断增长。研究表明，高血脂是导致动脉粥样硬化的元凶，而动脉硬化是导致心脑血管疾病（心绞痛、心肌梗塞、偏瘫）的罪魁祸首。由高血脂引发心脑血管疾病的发病率和死亡率在全球范围内呈现逐渐增高的趋势，目前，全世界每年有1500万人死于心脑血管疾病，远远高于癌症死亡人数。

二脂酰甘油酰基转移酶（DiacylgycerolAcyltransferase,DGAT）参与脂肪代谢和脂类的沉积。编码该酶的基因有DGAT1和DGAT2，前者属于乙酰辅酶A中胆固醇酰基转移酶（Acyl-CoA:cholesterolacyltransferase,ACAT）基因家族，后者属于另一个独立的基因家族。DGAT1可以催化酰基化的辅酶A和二酰基甘油合成TG，而TG在体内过剩集聚可导致动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等疾病。因此，通过寻找选择性作用于DGAT1的抑制剂，降低血清中TG的形成，从而调节脂代谢紊乱，降低体重，成为越来越受关注的预防及治疗高血脂症的新途径。Zhao等[ZhaoG，SouersAJ，VoorbachM，etal.ValidationofdiacylglycerolacyltransferaseIasanoveltargetforthetreatmentofobesityanddyslipidemiausingapotentandselectivesmallmoleculeinhibitor.JMedChem，2008，51:380-3]报道针对DGAT1化学合成的小分子化合物4a对鼠和人的DGAT1有较强的抑制效果，IC₅₀分别为24nmol/L、7nmol/L，口服化合物4a可使饮食诱导的肥胖小鼠体重减轻，肝脏TG明显减少，而不影响摄食量，且四周内体重未出现反弹。Birch等[BirchAM,BirtlesS,BuckettLK,etal.Discoveryofapotent,selective,andorallyefficaciouspyrimidinooxazinylbicyclooctaneaceticaciddiacylglycerolacyltransferase-1inhibitor.JMedChem,2009,52(6):1558-68]报道的口服有效DGAT1抑制剂（15nmol/L）对饮食诱导的肥胖小鼠也具有减肥作用。许多医药企业也针对DGAT1开展临床前研究。

2006年，辉瑞公司的DGAT1抑制剂BAY74-4113已处于I期临床试验；2009年，诺华的DGAT1抑制剂已进入II临床试验。DGAT1已逐渐成为研究高血脂症、肥胖、脂代谢紊乱、糖尿病等疾病的药物热点。目前还没有以DGAT1为靶点的天然降血脂药物上市，这为我们从天然资源里寻找高效、高选择性地小分子DGAT1抑制剂提供了机遇。

本发明涉及的刺五加（RadixAcanthopanacisSenticosl）属于五加科五加属，主要生长在山坡林中及路旁灌丛中；药圃常有栽培。分布于华中、华东、华南和西南。主要用于抗肿瘤、抗疲劳、降低全血粘度、防止动脉粥样硬化形成等作用。

本发明首次从刺五加中分离得到具有抑制DGAT1的活性组分，经多次药理实验研究，发现该活性组分具有显著抑制DGAT1活性及降血脂作用，经文献检索，未见该类植物具有此方面的报道。

发明内容

本发明提供具有降血脂作用的刺五加醇提活性组分及其制备方法，其目的是用于治疗高血脂症、动脉粥样硬化、肥胖症及并发症疾病。

本发明的另一个目的是提供如上限定的活性组分在生产用于二脂酰甘油酰基转移酶1（DGAT1）抑制剂中的应用。

本发明所述的活性组分的制备方法，包括以下步骤：