[发明专利]甾体CYP17抑制剂的新型药物前体及其应用、制备方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种胆固醇CYP17酶抑制剂阿比特龙的新型药物前体，用于治疗泌尿生殖系或与雄激素相关的癌症、疾病或病患，包括去势难治性前列腺癌。本发明还描述了该新型化合物的合成方法。 

背景技术

前列腺癌是世界范围内最普遍的恶性致死性肿瘤，并且随年龄增长发病率升高。当前的人口老龄化趋势导致前列腺癌患者迅速增加，除肺癌外，前列腺癌为男性癌症的最常见形式且为美国男性死亡的第二主要原因。根据美国癌症学会的数据，美国每年约有21.8万名男子被诊断患上前列腺癌，3.2万人因此死亡。 

在我国，前列腺癌曾经是比较少见的疾病，但近年该病的发病率也呈上升趋势。流行病学数据显示，中国前列腺癌发病率从1993年的1.71人/10万男性人口增加到2005年的7.9人/10万男性人口，而且在以每年10％的速度攀升。也就是说，10年后，我国前列腺癌的发病率或将增加1倍，甚至更严重。随着我国社会老龄化现象日趋严重，未来10年，我国前列腺癌的发病可能会进入高峰期。我国人口基数大，老龄化速度也快。前列腺癌这种男性疾病也将变得越来越常见。 

已经证明体内的一些疾病是由体内过高的雄激素导致的，如前列腺良性增生、前列腺癌等。雄激素在前列腺癌的发生，增长和扩散中起着重要作用。具体而言，最重要的两类雄激素是睾酮和二氢睾酮。其中，90％的睾酮由睾丸合成，剩下的10％由肾上腺合成。睾酮在一种还原酶(steroid5α-reductas)的作用下进一步转化为活性更强的二氢睾酮。体内微量的睾酮和二氢睾酮就能够刺激前列腺癌的增长。 

CYP17(17α-羟化酶/C17，20-裂解酶)是一种细胞色素P450酶，位于睾丸和肾上腺及其它组织如前列腺肿瘤组织中。它是雄激素生物合成途径中的关键酶，催化睾酮生物合成的两个顺序反应：首先通过17α-羟化酶活性将孕烯醇酮和孕酮转化为其17α-羟基衍生物，随后通过C17，20-裂解酶活性二者分别形成脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮均为雄激素，是睾酮的前体。睾酮在一种还原酶(steroid5α-reductas)的作用下进一步转化为活性更强的二氢睾酮。雄激素的生物合成路径如下： 

如果发生的肿瘤仅限于前列腺，病人可通过手术或放疗进行切除。在患前列腺肿瘤的男子中，大约15％的人癌症将会扩散。对于这些病人，目前并没有治愈的办法。治疗的目的是为了防止睾丸生成睾丸激素以及其它雄性激素，前列腺癌细胞的生长离不开这些激素。当患者用诸如根除性前列腺切除术或放射疗法失败时，前列腺癌的药物治疗成了非常重要的治疗手段。 

CYP17酶抑制剂不仅能够抑制睾丸中雄激素的生物合成，还能抑制肾上腺及其他组织如前列腺肿瘤组织中雄激素的生物合成，相比目前临床上常用的去势疗法只能抑制睾丸中雄激素的生物合成具有更好的治疗作用。选择性高、作用强的CYP17酶抑制剂可以通过抑制雄激素生物合成中较初始环节，降低体内雄激素水平，在临床上用于治疗前列腺癌。 

基于上述的流行病学和分子生物学认识，防治前列腺癌的工作已刻不容缓，而研究开发CYP17酶抑制剂是前列腺癌药物治疗的重要方向。作为新型CYP17酶抑制剂，醋酸阿比特龙被Centocor Ortho公司研发出来用于治疗前列腺癌。醋酸阿比特龙于2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，其商品名为Zytiga。2011年7月28日，Zytiga获加拿大卫生部批准。对于前列腺癌患者，荷尔蒙睾丸激素可刺激肿瘤的生长，药物或手术治疗在内的去势治疗可减少睾丸激素的生成或阻断睾丸激素的作用，但这种治疗无法抑制身体其它部位产生雄激素，前列腺癌仍可以继续增长。阿比特龙靶向抑制调节雄激素生成的CYP17酶活性，减少雄激素的生成，从而减缓肿瘤生长。与安慰剂联用泼尼松相比，接受醋酸阿比特龙酯联用泼尼松治疗患者的中值存活期延长3.9个月(分别是14.8和10.9个月，p<0.0001)，即死亡风险减少35％。 

为寻找新的阿比特龙酯前体药物，为临床提供的新的选择，本发明提供了新型化合物，其可以与醋酸阿比特龙酯媲美，具有很大的市场价值。 

发明内容

本发明提供了一种化学式I所示化合物，或其药学上可接受的盐：