[发明专利]一种维达列汀碱水解杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及维达列汀碱水解杂质的制备方法。 

背景技术

II-型糖尿病又叫成人发病型糖尿病，以胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足为特征，表现为胰岛B细胞进行性衰竭，从而导致患者体内的胰岛素相对缺乏。目前，主要的治疗方式是口服降糖药物或胰岛素类药物进行治疗，二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂的问世给二型糖尿病的治疗带来重大突破。 

2008年，诺华公司最早推出一种有效且可逆的特异性DPP-IV抑制剂——维达列汀。该化合物通过与靶酶DPP-IV结合形成复合物，从而抑制该酶活性，并阻断DPP-IV对GLP-1的降解。在提高GLP-1浓度、促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。随后各国对DPP-IV抑制剂进行大量的研究。 

药物储藏过程中性质和结构的变化严重影响此药物的药理学活性。目前，对特异性DPP-IV抑制剂维达列汀的合成工艺已经有大量的报道，国内专利CN 102617434 A公开了一锅法制备维达列汀的方法，减少了工艺过程，获得较好的收率。然而该化合物的储藏过程中的降解杂质研究报道较少，本发明专利公开了一种在碱性条件下维达列汀的结构变化（肽键发生断裂），获得碱性条件下的水解杂质A和碱水解杂质B，结构为下式： 

         

发明内容

解决的技术问题：本发明专利以维达列汀为原料，公开了一种维达列汀碱水解杂质的制备方法，在碱性条件下化合物的性质及结构的变化，获得维达列汀碱水解杂质。 

本发明公开的碱性条件下，维拉列汀发生的结构变化为： 

 

技术方案：以维达列汀为原料，以无机碱或有机碱提供碱性条件，以水或有机溶剂为反应介质，固液质量体积比不大于1：1，反应温度为5~100 ℃，反应时间为0~3 d，碱浓度为小于5 M。TLC跟踪反应进程，反应结束后旋转蒸发除去溶剂（0~80 ℃，-0.09~0 MPa），得到淡黄色油状液体，柱层析获得碱水解杂质A和碱水解杂质B。

反应步骤中的碱为无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种； 

反应步骤中溶剂以水或其他有机溶剂，更佳的为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、丁酮或水中的一种或混合溶剂；

反应投料比例为固液质量体积比为不大于1：1，优选条件为1：5~100；

反应温度为0~100 ℃，优选条件为25~80 ℃；

反应时间为0~3 d，更佳的为5~30 h；

反应所用碱浓度为不大于5 M，优选条件为0.1 mM~1 M。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。 

本发明所用的试剂和原料均市售可得。 

有益效果： 

通过本发明专利可以获得维达列汀在碱性条件下水解杂质的结构，为维达列汀的生产和储藏提供原始理论依据。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明公开的内容后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改，这些等价形式同样落于本申请所赋权利要求书所限定的范围。 

实施例1 

反应方程式：

 

准确称取2 g维达列汀于250 mL圆底烧瓶中，添加120 mL 0.01 M氢氧化钠水溶液，30 ℃加热反应，TLC跟踪反应进程，约48 h反应完毕，旋转蒸发除去溶剂，得到淡黄色油状液体，收率：110 %，逐层析得到碱性水解产物A和B。

MS（+1）：碱水解杂质A：96.3 。 

          碱水解杂质B：225.4 。 

¹HNMR：碱水解杂质A： (CDCl₃) δ (ppm): 2.2-2.3 (2H,m)， 2.3-2.4 (1H, m)， 2.5-2.6 (1H, m)，3.5-3.7 (2H, m)，5.0 (1H, t)。 

  

实施例2

反应方程式：

 

准确称取1 g维达列汀于250 mL圆底烧瓶中，添加60 mL 0.01 M氢氧化钾水溶液，50 ℃加热反应，TLC跟踪反应进程，约20 h反应完毕，旋转蒸发除去溶剂，得到淡黄色油状液体，收率98 %，逐层析得到碱性水解产物A和B。