[发明专利]一种洛铂晶体、制备方法及药物应用

说明书

本发明涉及一种洛铂晶体、制备方法及药物应用，该洛铂晶型为B，其熔点T_m.p..＝230±5℃，其X‑射线粉末衍射PXRD图谱中在2θ角值为8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。该晶型是通过将洛铂三水合物进行溶剂挥发，或在洛铂二水合物中加入溶剂后常温挥发或者溶析结晶后干燥得到。与现有洛铂及洛铂三水合物相比，该晶型为B的洛铂化合物具有更好的稳定性、溶解性，更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用，能够更好地用于治疗癌症如治疗乳腺癌、小细胞肺癌或慢性粒细胞白血病。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及一种洛铂的新晶型及其制备方法和在药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

洛铂(Lobaplatin，D19466)，又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物，其化学名称为：顺式-[反式-1,2-环丁烷双(甲胺)-N,N']-[(2S)-乳酸-O1,O2]-铂(II)，分子式为C₉H₁₈N₂O₃Pt，分子量为397.34，化学结构式如下下式(1)所示：

洛铂具烷化作用,属烷化剂(广义)。具有良好的抗肿瘤作用，如对离体AH135-瘤、B16-黑色素瘤、结肠癌115，在体小鼠P338白血病等具有很好的抑制作用。洛铂的特点是抗癌活性强，毒性低，无蓄积毒性和肾毒性，并且对骨髓毒性较小，无血小板减少症，目前已上市的注射用洛铂主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。

该药物原研方为德国爱斯达制药股份有限公司(ASTA Medica AG)，其原始专利EP0324154首次描述了洛铂的制备方法。在随后的专利EP0611303中，又公开了洛铂三水合物的制备方法，该产品是通过将洛铂无水物进行重结晶，形成含三个水分子的结晶水产物，在该专利中，指出EP0324154中所述的制备方法(实施例1a)得到的洛铂有潮解性，容易变粘，难以制成制剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，以往洛铂无水物存在潮解性、难以制成制剂、稳定性差的问题。本发明提供一种生物利用度高、稳定性好、溶解度高、流动性好、不易吸潮变粘、收率及纯度均非常理想的洛铂的新晶型。

本领域技术人员知道，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，其稳定性、流动性、可压缩性等也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。药物的多晶型已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分，对药物多晶型的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提供生物利用度，增加临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高产品生产质量。

我们通过不断的研究改进，发明了一种洛铂的新晶型及其制备方法和在药物中的应用。

具体来说，为了解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：

一种洛铂化合物晶体，其特征在于，其晶型为B，PXRD图谱在2θ角值约为8.25、9.77、11.70、13.13、15.28、16.48、17.22、17.74、19.01、19.56、22.28、23.72、24.04、24.30、25.62、26.20、28.57、30.22、30.61处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。

优选地，本发明的洛铂化合物晶体，其熔点T_m.p..＝230±5℃。

其中该熔点是以DSC测定，以最大峰值评估，加热速率：10℃/分。