[发明专利]一种生产芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺并联产N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工领域，尤其是一种生产芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺并联产N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的方法。

背景技术

芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-Osu)和N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)都是用途广泛的氨基酸保护剂，应用于多肽类药物的和成果。Fmoc-Osu和DSC的化学结构和CAS编号如下：

Fmoc-Osu

DSC

Fmoc-Osu的合成国内外均有报道。如中国专利CN200910046658和CN200410067673中，分别报导了采用Fmoc-cl和Hosu在二氧六环，有机叔胺反应体系，或采用Fmoc-cl和Hosu在醋酸乙酯，水，无机碱反应体系中制备Fmoc-Osu的方式，但是这二种方法具有下述缺点：

(1)为保证价格较高的Fmoc-cl能充分反应利用，采用的Hosu需过量较多，而过量的Hosu回收很困难。由此造成Hosu原料消耗高。

(2)CN200910046658中报导的二氧六环，三乙胺反应体系，反应产生的Fmoc-Osu粗品中含有三乙胺盐酸盐杂质，去除困难，影响Fmoc-Osu的产品质量。

(3)CN200410067673中报导的醋酸乙酯，水，无机碱反应体系，未反应的Fmoc-cl溶于醋酸乙酯中，遇水易于水解，产生9-芴甲醇杂质。在溶剂按专利中所述方法套用于下一次反应时，使Fmoc-Osu产品中出现不易分离的杂质，同样影响Fmoc-Osu的产品质量。

1998年，David Pereira等人发表了采用THF溶剂，Hosu,固体光气和三丁胺制备DSC的方法。本发明人在研究上述方法时，意外地发现，如果在上述体系中加入适量的9-芴甲醇，可以几乎定量地生成Fmoc-Osu和DSC二种产物，其中DSC呈结晶固体析出，Fmoc-Osu与三丁胺盐酸盐则仍溶于四氢呋喃溶剂中。

发明内容

本发明的目的是：克服现有技术中制备Fmoc-Osu和DSC的技术不足，提供一种原料利用率高、产品质量高的生产Fmoc-Osu并联产DSC的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

本发明的化学反应方程式如下：

一种生产芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺并联产N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)制备Fmoc-cl：在反应釜中加入THF、9-芴甲醇和有机胺催化剂，降温至0～10℃，加入固体光气，继续反应至反应完全，其中THF与9-芴甲醇的投料重量比为8～15:1，所述固体光气与9-芴甲醇的投料摩尔比为1:1.2～1.6，有机胺催化剂的加入量为9-芴甲醇重量的1％～5％；

(2)制备Fmoc-Osu和DSC：加入Hosu，降温至-5～+5℃，滴加三丁胺的四氢呋喃溶液，加完升至室温继续反应至反应完全，所述Hosu加入量与9-芴甲醇的摩尔比为2.5～4.0:1.0，三丁胺与Hosu的摩尔比为1.3～1.5:1.0，溶解三丁胺的THF重量为三丁胺重量的1.5～2.0倍；

(3)过滤得DSC粗品：过滤，滤饼用THF溶剂洗涤，然后在40～45℃温度下真空干燥至恒重，得DSC粗品；滤液进入下一步操作；

(4)步骤(3)中的滤液减压脱除THF溶剂后，加入二氯乙烷溶剂和水，水洗除去三丁胺盐酸盐，分出二氯乙烷有机相用于下一步处理，水相处理回收三丁胺，其中二氯乙烷重量为9-芴甲醇重量的3～4倍；

(5)步骤(4)中的有机相经硫酸钠或硫酸镁干燥，活性碳脱色后，过滤，滤液中加入石油醚析出Fmoc-Osu结晶固体，经过滤，干燥，得到Fmoc-Osu产品。

进一步的，所述步骤(1)中THF与9-芴甲醇的投料重量比为10～12:1。

进一步的，所述步骤(1)中固体光气是在6～16hr内分批加入的，温度控制为0～10℃，加完固体光气后再于0～10℃反应2～3hr。

进一步的，所述有机胺催化剂为叔胺类化合物，选自三乙胺、三丁胺、吡啶、三乙烯二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺中的一种。

进一步的，所述步骤(2)中Hosu加入量与9-芴甲醇的摩尔比为3.0～3.3:1.0。

进一步的，所述步骤(4)中加入的水的温度为40～50℃。

进一步的，所述步骤(2)中，在-5℃～+5℃下，滴加三丁胺的四氢呋喃溶液的时间为5～15hr。