[发明专利]一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备工艺，属于药品生产技术领域。

背景技术

注射用兰索拉唑是一种新型的质子泵抑制剂类药物，临床上主要用于治疗反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡。现有的注射用兰索拉唑的处方组成，主要包括主成分兰索拉唑、冻干赋形剂、pH值调节剂等，最主流的处方组成含有兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其中甘露醇是冻干赋形剂、葡甲胺是稳定剂、氢氧化钠是pH值调节剂。注射用兰索拉唑在储存一段时间使用后，容易出现溶液澄清度下降、不溶性微粒增加的问题，导致产品质量不合格，带来用药安全性问题。

要解决这一问题，一种思路是改变处方的组成，如中国专利CN102151265，在其中不使用甘露醇和葡甲胺，增加了螯合剂乙二胺四乙酸二钠，再如中国专利CN102600088，在处方中去掉了葡甲胺，增加了表面活性剂泊洛沙姆188，还有中国专利CN103040737，也是去掉了甘露醇，而增加了依地酸二钠、亚硫酸钠和枸橼酸钠。通过改变处方组成来制备注射用兰索拉唑，其最大的缺点是要引入常用的辅料之外的其他辅料，无论是乙二胺四乙酸二钠、泊洛沙姆188或者是依地酸二钠、亚硫酸钠、枸橼酸钠，虽然也可以应用于注射剂的生产，但都不可避免产生一些副作用，从而降低了产品的安全性。

解决这一问题的另一种思路，是改变制备工艺。如中国专利CN102920703，采用了将兰索拉唑原料药微粉化的方法，中国专利CN101313895则采用析晶过滤的方式。这些解决方案能够在一定程度上解决注射用兰索拉唑的澄清度、不溶性微粒的问题，但是其制备的产品配伍稳定性仍不够好，在临床上只能和0.9％氯化钠注射液配伍使用，与5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液等常用的稀释溶剂无法配合使用，限制了本产品的临床使用范围和易用性。

中国专利CN102961344提供了一种解决本问题的方案，加入葡萄糖作为助溶剂，采用加碱溶解后在高温下活性炭除杂质的方式制备注射用兰索拉唑，这种方式制备的注射用兰索拉唑，因为加入了葡萄糖与5％葡萄糖注射液的配伍稳定性较好，但是仍然不能满足在乳酸钠林格注射液中配伍稳定的问题。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足，提供一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备工艺，该制备工艺无需改变注射用兰索拉唑的常规处方，无需加入非常规的辅料，制备得到的注射用兰索拉唑的澄清度、不溶性微粒更好，且能与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液等常用的稀释溶剂配伍使用，具有更宽的临床使用范围。

为了实现上述目的，本发明提供了一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于，具体步骤包括：取兰索拉唑置于压力容器中，加入总体积80％-90％的注射用水，在相对压力为0.06-0.07MPa的条件下加热调节水温至105℃-110℃，搅拌0.5-1小时，得到兰索拉唑溶液，然后加入溶液总质量2％-3％的活性炭搅拌1.5-2.5小时，在保温条件下用0.45μm微孔滤膜过滤，得到的滤液在保温75℃-85℃的条件下加碱调节pH值至11.0-11.5，降至室温，加入处方量的甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤后，灌装在西林瓶中，冻干，得到注射用兰索拉唑冻干粉针剂。

优选地，所述的冻干工艺为：将西林瓶半加胶塞，装盘置于冻干机中，开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进油温度为-40℃，并保持1-3小时，预冻结束，给冷阱制冷，待冷阱温度达-45℃以下，开启真空泵，开启箱阱阀，待箱体真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥，第一阶段升华进油温度设为0℃，保持时间为9±2小时，第二阶段保温干燥，使导热油进油温度升至25～30℃，保温3小时以上，关闭箱阱阀，至关闭箱阱阀120秒以上且箱内真空度上升到不超过10Pa后，关机结束冻干。

所述定容后的兰索拉唑溶液中，兰索拉唑、甘露醇和葡甲胺的浓度分别为25-35g/6000ml、50-75g/6000ml和5-10g/6000ml。

本技术方案采取的方法，与CN102961344中现有技术相比，碱的加入时机是在脱碳过滤之后而非之前，在脱碳过滤阶段主要依靠加热而非加碱成盐的原理来保证兰索拉唑的溶解，在该阶段中除去的目标杂质与CN102961344有显著区别。采用这样的方式处理，无需在处方中加入葡萄糖作为稳定剂，而且长期放置之后的配伍稳定性有显著增强。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：