[发明专利]一种抗艾滋病毒药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗艾滋病毒药物，具体为雷特格韦与普乐沙福-N-烷酸缩合生成的缩合物；本发明还涉及该抗艾滋病毒药物的制备方法。

背景技术

艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能，因此，人体易于感染各种疾病，并可发生恶性肿瘤，病死率较高。

普乐沙福（结构式如下）为CXCR4趋化因子受体抑制剂，最初研发用作抗艾滋病毒药物，但是后来在早期临床试验中发现致白细胞增多症，现已开发用作干细胞激动剂，Erik De Clercq, Biochemical Pharmacology, 77(2009):1655-1664揭露了普乐沙福的作用机理，其通过阻断CXCR4受体，阻止病毒进入细胞内。

雷特格韦是艾滋病抗病毒药物中第一个整合酶抑制剂 ，于2007年获得美国FDA批准上市，2008年在欧洲获批上市，用于治疗2岁及以上HIV感染者的抗病毒治疗。该药作用于HIV整合酶，阻止HIV复制而降低血液中HIV病毒载量。

我们在分析上述作用机制和相互关系的基础上，设计并合成了一系列化合物（以下简称为雷特格韦衍生物酯），在细胞培养试验中考察了这些化合物的抗病毒活性并与雷特格韦进行比较，结果令人惊奇地发现，雷特格韦衍生物酯显示了比雷特格韦明显较高的活性（EC₅₀）和选择性指数（SI=EC₅₀/CC₅₀），有望成为更强效低毒的抗艾滋病药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种高活性和选择性指数的抗艾滋病毒药物及其制备方法。

为了实现以上目的，本发明一种如下通式的雷特格韦衍生物酯及其药学上可接受的盐：

其中，R为烷基、芳基、芳烷基、氨基、酰基、烷氧基。

“烷基”指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和烃基。例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。

“芳基”指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团。优选的芳基在芳烃中有6-12个碳原子作为环碳原子。

“芳烷基”指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。

以雷特格韦衍生物酯作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的雷特格韦衍生物酯混合物，用于治疗病毒性和相关疾病的药物组合物。

上述雷特格韦衍生物酯的制备方法如下。

（1）4,8-二(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（“二Boc”化合物）和1,4,8-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（“三Boc”化合物）

向1当量的1,4,8,11-四氮杂环十四烷的二氯甲烷溶液中，冰水浴冷却下加入1-10当量的二叔丁基二碳酸酯，溶液在室温下搅拌2-72小时。蒸干溶剂，通过硅胶柱层析分离得到“二Boc”化合物和“三Boc”化合物。

（2）5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-R-羧酸乙酯

取1当量的“二Boc”化合物，1-10当量的碳酸钾，加入5-20倍量的乙腈，0.5当量的5-溴-R-羧酸乙酯，将反应混合物搅拌回流2-72小时，放冷，过滤，蒸干溶剂，残渣溶于乙酸乙酯中，用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，通过硅胶柱层析分离得到目标化合物。

（3）5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-11-(4-{[4,8,11-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-R-羧酸