[发明专利]一种复方降压制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及到血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和美托拉宗为有效成分的药物组合物及其应用。

背景技术

随着我国经济的快速增长，人们生活方式的剧变，心血管病已成为威胁人类健康的最大杀手。高血压是目前最常见的心血管疾病之一，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国卫生部门统计资料显示，到2010年底，我国高血压病患者人群已达2亿人，且每年新增300万以上。高血压是一种以体循环动脉收缩压（SBP）和（或）舒张压（DBP）升高为特征的临床综合症，尤其高血压激发的心、脑、肾等靶器官的损害，严重影响患者的寿命和生活质量。

目前治疗高血压的药物有很多种，比较常用的有钙通道拮抗剂（CCBs）、β- 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）、利尿剂五类药物，但单一药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物方能达到降压目标，尤其是血压超过目标值20/10mmHg的患者。联合用药是高血压治疗的首选方案，通过不同的机制降压，互为补充，防止单药加量后的抵消机制；不同峰效应时间的药物联合可以延长降压作用时间，减少不良反应，从而加强对靶器官的保护作用。但几种药物同时服用，患者依从性差，且几种药物的剂量搭配由于制剂剂量的问题以及医生的认知程度，往往不是最优化的配比。为了满足高血压患者的需要和提高服药依从性，将不同作用机制的药物开发为复方制剂已成为国内外药企竞相追逐的主要方向。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。高血压时肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活，过多生成的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，AngⅡ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，ARB就是与AngⅡ竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。在早期肾损伤的同时可以使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物，可以起到保护肾脏的作用，减少了肾小球内高压高滤过状态，其作用机制使尿量增加，排钠排氯增加，并改善肾脏的血流灌注，改善肾脏病中蛋白质、脂质和糖代谢紊乱，一定程度的减少了尿蛋白。比如：缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦等。

2009年日本高血压指南、《中国高血压防治指南2010》均推荐，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂作为联合用药的首选方案，广泛的应用于高血压患者中。利尿剂在降压过程中的不利方面是激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，这反而可增强ARB对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的阻断作用，从而产生更强有力的降压作用，而且ARB有轻度升高血钾的作用，利尿剂有排钾作用，二者对血钾的影响可以互相抵消。目前上市的ARB联合利尿剂的复方制剂有缬沙坦/氢氯噻嗪、替米沙坦/氢氯噻嗪、氯沙坦钾/氢氯噻嗪、厄贝沙坦/氢氯噻嗪、奥美沙坦酯/氢氯噻嗪等，其中利尿剂全部是氢氯噻嗪。而氢氯噻嗪能干扰肾小管排泄尿酸，少数可诱发痛风发作；对严重肾功能减退者，大剂量使用时可致药物蓄积，毒性增加，应谨慎使用，所以临床上迫切需要一种新的利尿剂以减少其不良反应。

美托拉宗(Metolazone)是一种噻唑啉类衍生物，具有利尿降压作用，药效同噻嗪类利尿药相似，其排钠利尿作用是氢氯噻嗪的10倍，但无抑制碳酸酐酶作用，对体内的酸碱平衡有重要意义。本品口服吸收迅速，但不完全(约64%)，某些心脏病患者吸收率为40%。广泛与血浆蛋白及红细胞结合，血浆半衰期约8h。服药后1h出现利尿作用，持续12～24h。美托拉宗的不良反应与氢氯噻嗪相似，个别出现心悸、胸痛、室颤等，但不同于氢氯噻嗪，不会使肾血流量和肾小球滤过率降低，严重肾功能损害者尚可应用。