[发明专利]G1/G0期阻滞的五环吲哚喹嗪、其合成、抗肿瘤活性和应用

说明书

发明领域

本发明涉及G1/G0期阻滞的五环吲哚喹嗪，即(6S)-3-乙酰基-6-(N-苯乙酰氨基酰基)-氧化甲基-4，6，7，12-四氢-4-氧化吲哚[2，3-a]喹嗪，涉及它们的合成，涉及它们的抗细胞增殖活性，进一步涉及它们在小鼠移植性肿瘤模型上的抗肿瘤活性。因而本发明涉及(6S)-3-乙酰基-6-(N-苯乙酰氨基酰基)氧化甲基-4，6，7，12-四氢-4-氧化吲哚[2，3-a]喹嗪作为G1/G0期阻滞剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。

背景技术

细胞通过增殖产生新细胞代替因为衰老，死亡和创伤所损失的细胞，为机体生长发育和延续种族提供基础。细胞增殖的过程称为细胞周期。或细胞周期是指细胞从一次分裂结束开始生长，到下一次分裂结束所经历的过程。细胞增殖周期分为间期和分裂期两个时期。

细胞分裂以后进入间期，完成结构和生物合成的复杂变化。间期又分为DNA合成前期(G1期)，DNA合成期(S期)和DNA合成后期(G2期)三个分期。G1期细胞可分为永远停留在G1期直至死亡、暂时不增殖和继续增殖三种类型。暂时不增殖的细胞又称Go期细胞。S初期细胞内迅速形成DNA聚合酶及四种脱氧核苷酸。S期末细胞核DNA复制为细胞分裂作准备。S期大约持续7～8小时。G2期细胞合成RNA和蛋白质例如组蛋白、微管蛋白和膜蛋白等，为纺锤体和新细胞膜等备足原料，以便进入有丝分裂期。G2期大约持续1～1.5小时。有丝分裂又称M期。M期是前期、中期、后期和末期构成的连续过程，完成由一个母细胞分裂成为两个子细胞的任务。一般需1～2小时。

肿瘤细胞属于持续增殖的G1期细胞，细胞周期是抗肿瘤药物的重要靶点。作用于肿瘤细胞细胞的化疗药物又称细胞周期特异性药物。虽然有些临床应用的化疗药物，例如5-氟脲嘧啶，呋喃氟尿嘧啶，阿霉素，自力霉素和阿糖胞苷，影响细胞周期，但缺乏特异性。由是，肿瘤细胞周期抑制剂成为抗肿瘤药物研究的重要领域。尤其是发明能够让肿瘤细胞永远停留在G1期的化疗药物，即G1/G0期阻滞剂，是抗肿瘤药物设计的重要方向。不过，至今没有G1/G0期阻滞剂的成功案例。按照这些理解，发明人提出了五环吲哚喹嗪，即(6S)-3-乙酰基-6-(N-苯乙酰氨基酰基)-氧化甲基-4，6，7，12-四氢-4-氧化吲哚[2，3-a]喹嗪，作为G1/G0期阻滞的发明。

发明内容

本发明的下式代表的化合物7a-i，

7a中AA为L-丙氨酰基，7b中AA为L-缬氨酰基，7c中AA为L-苯丙氨酰基，7d中AA为甘氨酰基，7e中AA为L-脯氨酰基，7f中AA为L-异亮氨酰基，7g中AA为L-亮氨酰基，7h中AA为L-蛋氨酰基，7i中AA为L-色氨酰基。

本发明的第二个内容是按照图1的路线制备(6S)-3-乙酰基-6-(N-苯乙酰氨基酰基)氧化甲基-4，6，7，12-四氢-4-氧化吲哚[2，3-a]喹嗪(7a-i)，包括：

1)制备1-(2，2-二甲氧乙基)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢咔啉(3)；

2)制备(6S)-3-乙酰基-6-羟甲基-4，6，7，12-四氢-4-氧化吲哚[2，3-a]喹嗪(6)；

3)制备(6S)-3-乙酰基-6-(N-苯乙酰氨基酰基)氧化甲基-4，6，7，12-四氢-4-氧化吲哚[2，3-a]喹嗪(7a-i)。7a中AA为L-丙氨酰基，7b中AA为L-缬氨酰基，7c中AA为L-苯丙氨酰基，7d中AA为甘氨酰基，7e中AA为L-脯氨酰基，7f中AA为L-异亮氨酰基，7g中AA为L-亮氨酰基，7h中AA为L-蛋氨酰基，7i中AA为L-色氨酰基。

本发明的第三个内容是评价(6S)-3-乙酰基-6-(N-苯乙酰氨基酰基)氧化甲基-4，6，7，12-四氢-4-氧化吲哚[2，3-a]喹嗪(7a-i)的抗细胞增殖活性。

本发明的第四个内容是评价(6S)-3-乙酰基-6-(N-苯乙酰氨基酰基)氧化甲基-4，6，7，12-四氢-4-氧化吲哚[2，3-a]喹嗪(7a-i)的抗肿瘤活性。

本发明的第五个内容是以其中一个化合物为代表，考察对细胞周期的影响。

附图说明