[发明专利]一种瑞加德松晶型B的制备方法

说明书

本发明涉及晶型制备领域，特别涉及一种瑞加德松晶型B的制备方法。该制备方法包括步骤：取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为15min的组分，获得第一中间产物；取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物；取第二中间产物与三氟乙醇混合，经析晶，即得。本发明提供的制备方法可大大提高瑞加德松晶型B的纯度。

技术领域

本发明涉及晶型制备领域，特别涉及一种瑞加德松晶型B的制备方法。

背景技术

心肌灌注显像(MPI)是对于冠心病的检测和表征很有用的诊断技术。灌注显像利用诸如放射性核素物质来确定血流量不足的区域。在MPI中，检测静止时的血流量，并将该结果与进行踏车锻炼(心脏压力试验)过程中检测到的血流量进行比较。许多患者由于诸如外周血管疾病而不能够提供充足血流量进行心脏压力试验。因此，短时期内增加心脏血流量的药剂是必不可少的，尤其是不会引起外周血管舒张的药剂。

腺苷是一种有效的血管舒张剂，它通过与腺苷受体(表征为亚型A₁、A_2A、A_2B和A₃的腺苷受体家族)相互作用而产生生理效应。其中，A_2A受体是G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员，其具有七个跨膜α-螺旋，通过G蛋白介导。A_2A受体负责通过扩张冠状动脉而调节心肌血管流，可增加向心肌的血流量。

瑞加德松是一种具有高度选择性的腺苷A_2A受体激动剂，其化学名称为(1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，结构式如式I所示。它是由CV治疗公司与阿斯特拉斯制药美国公司联合开发的A_2A腺苷受体激动剂产品，商品名为Lexiscan，通过激活A_2A腺苷受体促进冠脉舒张和增加冠脉血流量，用作在放射性核素MPI时的药理应激剂，以检测和确定不能接受适当运动应激患者的冠脉疾病。在MPI研究中显示瑞加德松作为药理应激剂安全、有效。

药物在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，形成晶体结构(晶型)。药物晶型会直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。目前，瑞加德松已知存在多种晶型，包括晶型A，晶型B，晶型C，晶型D以及无定型。其中，晶型B是瑞加德松在常温条件下溶解在三氟乙醇溶剂中，经过减压浓缩获得的晶型。但通过该制备方法获得的晶型B的纯度不高。因此，提供一种产品纯度高的瑞加德松晶型B的制备方法，具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种瑞加德松晶型B的制备方法。该制备方法通过反相高效液相色谱纯化，所得第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，再与三氟乙醇混合，经析晶，可制得高纯度的瑞加德松晶型B，纯度可高达99.59％。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种瑞加德松晶型B的制备方法，包括如下步骤：

取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为15min的组分，获得第一中间产物；

取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物；

取第二中间产物与三氟乙醇混合，经析晶，即得。

在本发明中，瑞加德松经过反相高效液相色谱纯化，所得第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，再与三氟乙醇混合，经析晶制得瑞加德松晶型B。通过该制备方法制得的晶型B的含量可高达99％，大大提高了瑞加德松晶型B的纯度。