[发明专利]5,2′,4′-三羟基-7-甲基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于黄酮类化合物的技术领域，尤其涉及5,2’,4’-三羟基-7-甲基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是对人类健康和生活质量危险最大的疾病之一，因而寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是药物研发的主要方向。黄酮类化合物、特别是3-烃基黄酮类化合物具有良好的抗癌活性而被广受关注。

美国学者McLean等人于2008年研究发现了一种A环7位为甲基的黄酮化合物——Aminoflavone，它具有广谱的抗肿瘤活性，已经做为一种新型的抗肿瘤药物应用于临床实验。美国学者Chandramouli等人于2012年合成了一系列A环7位为甲基的黄酮类化合物，并对HT22细胞做了活性测试，均表现出很好的活性，其中化合物4对HT22细胞的活性EC₅₀值达到30μM/L。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供5,2’,4’-三羟基-7-甲基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用，具体是这些类似物的全合成方法以及在制备治疗宫颈癌和肝癌的药物中应用。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：5,2’,4’-三羟基-7-甲基-3-烃基黄酮类似物，该类似物是具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R₁为R₂为-OH，R₃、R₄为-OCH₃或-OH；

或者R₁为R₂、R₃、R₄为-OCH₃。

该类似物是5-羟基-2’,4’-二甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮、5,2’-二羟基-4’-甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮、5,4’-二羟基-2’-甲氧基-7-甲基-3-香叶基黄酮、5,2’,4’-三甲氧基-7-甲基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮、(±)5,2’,4’-三甲氧基-7-甲基-3-(3,7-二甲基辛烯)黄酮、5-羟基-2，,4，-二甲氧基-7-甲基-3-异戊烯基黄酮、5,2’-羟基-4’-甲氧基-7-甲基-3-异戊烯基黄酮、5,2’,4’-三甲氧基-7-甲基-3-(3-甲基丁烯)黄酮。

该类似物是以下化合物之一：

上述5,2’,4’-三羟基-7-甲基-3-烃基黄酮类似物的制备方法，以2,4-二羟基-4-甲基苯乙酮为起始原料经过乙酰化，重排，甲基化，2,4-二苯甲酰氯酰化，Baker-Venkataraman重排，3位香叶基或异戊烯基化，酸催化关环，脱甲基或催化加氢而成。

上述5,2’,4’-三羟基-7-甲基-3-烃基黄酮类似物在制备抗宫颈癌药物中的应用。

上述5,2’,4’-三羟基-7-甲基-3-烃基黄酮类似物在制备抗肝癌药物中的应用。

在5,2’,4’-三羟基-7-甲基-3-香叶基(异戊烯基)黄酮的基础上，根据A环7位为甲基的黄酮类化合物具有很好的抗肿瘤活性及烷基化药物对恶性肿瘤细胞有很好地抑制、消除肿瘤细胞的作用，发明人研究并制备了具有黄酮类化合物骨架结构的5,2’,4’-羟基(甲氧基)-7-甲基-3-香叶基(异戊烯基)黄酮、5,2’,4’-三甲氧基-7-甲基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮或5,2’,4’-三甲氧基-7-甲基-3-烷烃黄酮，并对其进行了全合成及抗宫颈癌细胞和肝癌细胞活性的深入研究。体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的化合物对宫颈癌Hela细胞、肝癌细胞株SMMC-7721细胞和BEL-7404细胞具有较明显的抑制作用，可用作筛选制备治疗宫颈癌和肝癌的候选药物。

附图说明

图1是本发明5,2’,4’-羟基(甲氧基)-7-甲基-3-香叶基(异戊烯基)黄酮(化合物6a1,6b1,6b2,6a2,6a3)、5,2’,4’-三甲氧基-7-甲基-3-(3,7-二甲基-2辛烯)黄酮(化合物6c1)和5,2’,4’-三甲氧基-7-甲基-3-烷烃黄酮(化合物6c2、6d)的制备方法工艺流程图。

图2是本发明5,2’,4’-三羟基-7-甲基-3-烃基黄酮类似物对宫颈癌Hela细胞的抑制率对药物浓度图，图中：1化合物6a1，2化合物6b1，3化合物6b2，6化合物6c1，7化合物6c2，8化合物6d。