[发明专利]5,7,2’,4’-四羟基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于黄酮类化合物技术领域，尤其涉及5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用。 

背景技术

癌症是对人类健康和生活质量危险最大的疾病之一，因而寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是药物研发的主要方向。黄酮类化合物、特别是3-烃基黄酮类化合物具有良好的抗癌活性而被广受关注。 

2000年，美国学者Kittisak L从植物Artocarpus gomezianus的根部分离得到天然3-异戊烯基黄酮化合物；2001年，美国学者Dongho从植物Broussnetia papyrifera中分离得到的天然3-香叶基黄酮化合物。这类化合物具有良好的抑制芳香化酶的生物活性，其中，天然3-异戊烯基黄酮的类似物对芳香化酶的IC₅₀值为0.1μM/L；天然3-香叶基黄酮的类似物对芳香化酶的IC₅₀值为24μM/L。美国学者Kapoor等人于2011年在Nature上报道了一个烷基化剂类抗肿瘤药物——美法仑的一系列抗肿瘤活性研究。美法仑由烷基化药物氮芥改造得到，它保留了氮芥具有高度的烷化化学活性的抗肿瘤活性部分，再连接上氨基酸增强其在人体内的吸收和利用，它通过破坏肿瘤细胞DNA的结构而产生对癌细胞的毒性。美国学者Dragony等人于2012年也报道了由烷基组成的一些化疗药物，这些烷基化药物对恶性肿瘤细胞尤为敏感，能够很好地抑制、消除肿瘤细胞。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物及其制备方法和应用，具体是(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮的全合成方法以及在制备治疗宫颈癌和肝癌药物中的应用。 

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物，该类似物是具有以下通式的化合物或其药学上可接受的盐， 

其中，R₁为R₂为-OH，R₃、R₄、R₅为-OCH₃或-OH；或者R₁为R₂、R₃、R₄、R₅为-OCH₃或-OH。 

上述5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物是(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮或5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮。 

该类似物是以下化合物之一： 

5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物的制备方法，以2,4,6-三羟基苯酚为起始原料，经过甲基化，2,4-二甲氧基苯甲酰氯酰化，Baker-Venkataraman重排，3位香叶基或异戊烯基化，酸催化关环，催化加氢，脱甲基而成。 

5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物在制备抗宫颈癌药物中的应用。 

5,7,2，,4，-四羟基-3-烃基黄酮类似物在制备抗肝癌药物中的应用。 

在5,7,2，,4，-四羟基-3-香叶基(异戊烯基)黄酮的基础上，结合烷基化药物对恶性 肿瘤细胞尤为敏感，能够很好地抑制、消除肿瘤细胞活性的特点，发明人研究并制备了具有黄酮类化合物骨架结构的(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮，并对其进行了全合成及抗宫颈癌细胞和肝癌细胞活性的深入研究。体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的化合物对宫颈癌Hela细胞和肝癌细胞株7721细胞具有较明显的抑制作用，可用作制备治疗宫颈癌和肝癌的候选药物。 

附图说明

图1是本发明(±)5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3,7-二甲基辛烷)黄酮(化合物7a₁，7a₂，7a₃)和5,7,2，,4，-羟基(甲氧基)-3-(3-甲基丁烷)黄酮(化合物6b，7b)的制备方法工艺流程图。