[发明专利]一种三臂星形亲水性共聚物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种三臂星形亲水性共聚物及其合成方法和应用。

背景技术

基于细胞毒药物的化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要策略之一。然而，细胞毒药物通常细胞毒性大、水溶性差且无生物选择性，可同时杀死肿瘤细胞和正常细胞，毒副作用严重。由于化疗疗效和毒副作用均与药物剂量强烈正相关，因此很难通过提高药物浓度改善治疗效果。更为严重的是，细胞毒药物在化疗过程中，肿瘤细胞几乎都会出现多药耐药性。这些成为制约化疗成功的主要障碍。近年许多研究表明，利用生物相容性和生物可降解性高分子材料等生物材料负载化疗药物，可有效增加肿瘤组织局部药物浓度，提高药物生物利用度，实现增强治疗效果、降低对正常细胞毒副作用的目的。目前，药物载体材料研究最多的是生物相容性好、可生物降解的聚酯材料，如聚丙交酯、聚乙丙交酯、聚己内酯等。这些疏水性聚酯材料可有效装载疏水性的细胞毒药物，但它们主要通过水解降解方式释放药物，速度较慢，影响药效发挥，可见它们并非是理想的药物载体材料。因此，合成新型药物载体材料的和开发新型药物释放机制一直都是研究热点。近几年，聚氨基酸如聚谷氨酸和聚赖氨酸因具有良好的生物相容性和生物可降解性，在药物递送领域引起兴趣。聚氨基酸是一类通过肽键连接的、由氨基酸及其衍生物构成的均聚或共聚高分子材料。不同氨基酸呈现不同的侧基、荷电性质和亲疏水性，可灵活调节聚氨基酸理化性质，如降解性能、生物相容性、自组装行为等。此外，聚氨基酸的降解产物为近中性的氨基酸，可避免传统聚酯材料酸性降解产物带来的炎性反应等副作用。可见，聚氨基酸及其衍生物在药物递送方面具有广阔的开发前景。如申请号为201110132965.2的中国专利公开了利用端氨基聚乙二醇引发L-色氨酸聚合制备两亲性嵌段共聚物的制备方法，所得共聚物可形成胶束，用于紫杉醇等药物的装载。再如申请号为201110200449.9的中国专利公开了一种还原敏感性的嘌呤-聚天冬酰亚胺前药，其中含有的二硫键可在肿瘤细胞内谷胱甘肽还原作用下发生降解，释放药物，具有降低毒副作用和提高疗效的作用。

不管是聚酯或是聚氨基酸用作化疗药物载体时，都必须将其与亲水性聚乙二醇形成两亲性嵌段共聚物，以便能在水中自组装成具有疏水内核和亲水外壳的纳米胶束。其中，疏水性内核用于包裹疏水性化疗药物，亲水性外壳可使纳米载体稳定、防止胶束聚并，免受免疫系统调理作用，实现体内长循环。相对于传统的小分子脂质体胶束而言，两亲性嵌段共聚物具有更低的临界胶束浓度，在血液中的稳定性更好，并可经肿瘤组织特殊的‘增强的渗透和滞留效应’实现被动靶向，将药物有效富集于肿瘤组织内部，促进肿瘤细胞对载体-药物的摄取。然而，单纯依靠两亲性嵌段共聚物自组装形成的纳米胶束，当注射进入体内后由于稀释效应，仍存在胶束解离提前释放药物的风险。

近年，基因治疗被视为治疗恶性肿瘤的很有前景的新策略，它通过将外源性的治疗性基因导入肿瘤细胞中，以纠正缺陷基因或抑制/促进某种基因/蛋白质表达，从而达到治疗疾病的目的。同时，基因治疗也是克服化疗中肿瘤细胞多药耐药性的有效途径。为克服基因治疗中病毒类载体存在的安全性、装载能力有限、潜在免疫反应及致癌作用等问题，对于非病毒类载体的研究已成为新的热点。非病毒类载体具有安全性高、免疫原性低、携带量大、易批量生产等优点，主要包括阳离子脂质体和阳离子聚合物两类。其中，阳离子聚合物是研究主体，可经静电作用与基因物质形成稳定的复合物，有效压缩基因物质，协助基因穿过胞膜。聚乙烯亚胺是最经典的阳离子聚合物载体，具有原料易得、压缩比高、缓冲能力强和转染效率高等优点，研究最为集中。然而，聚乙烯亚胺由于不可降解且细胞毒性大，制约着其应用范围。

目前，利用不同作用机制和不同类型药物联合治疗恶性肿瘤已成为发展趋势，尤其是基于纳米载体的联合治疗更被寄予厚望。然而，基于纳米载体的联合治疗最大的瓶颈问题是合成出理想的可同时装载不同药物的载体材料。申请号为201210114241.X的中国专利公开了由聚乙二醇、聚乳酸和聚精氨酸构成的三嵌段共聚物，其中聚酯段和聚精氨酸段分别用于装载疏水性药物和基因物质，具有良好的生物安全性和药物递送能力。但该嵌段共聚物的段间通过酯键和氨酯键连接，没有刺激响应性的解离机制，药物释放速度较慢，难以充分发挥药物疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种三臂星形水溶性共聚物及其合成方法和应用，该方法能够灵活控制各聚合物组分分子量大小和链长度、反应条件温和、原料易得，合成的聚合物能够提高药效，降低毒副作用，同时装载阿霉素和基因药物，实现协同抗肿瘤治疗效果。