[发明专利]一种白蛋白吲哚菁绿紫杉醇复合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体的说是涉及一种白蛋白吲哚菁绿紫杉醇复合物及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的重大恶性疾病之一。虽然从上世纪50年代起，数十年中大量的人力、物力、财力被投入到癌症的预防和治疗中，但在这方面人类所取得的进展十分有限。

紫杉醇是继阿霉素和顺铂之后的一种广范使用的抗癌药物，主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都显示出较肯定的临床疗效。但由于紫杉醇高度不溶于水，需要聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为助溶剂，而聚氧乙烯蓖麻油在体内会导致不同程度的过敏反应、神经毒性、血液学毒性等，从而造成紫杉醇的使用剂量受到限制。此外，聚氧乙烯蓖麻油在血循环中形成大量微滴并将紫杉醇包裹，减少了离开血循环进入组织的紫杉醇，从而降低了紫杉醇的量效关系。为了降低毒性,提高其疗效，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的新剂型，其中白蛋白结合型紫杉醇是一种不含聚氧乙烯蓖麻油、以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂的新型白蛋白结合型紫杉醇，其具有不用抗过敏预处理、疗效较好、毒性较低等特点。但白蛋白结合型紫杉醇仅可作为化疗剂，对肿瘤进行化学治疗。化学治疗属于全身效应的肿瘤治疗方法，它可在细胞水平乃至分子水平上杀死肿瘤细胞，理论上来讲可以杀死全部肿瘤细胞，但是不可避免的对正常细胞也有杀伤作用，因此临床使用中有比较大的毒副作用，给病人带来极大的痛苦。

光热治疗是一种新颖的肿瘤细胞热消融方法，其主要原理为在激发光的照射下，利用光热转换产生的热效应来直接杀死肿瘤细胞，能否在癌细胞上产生强的光照吸收以及高的光热转换效率是光热疗法是否成功的关键因素。近红外光是一种非侵入性的用于肿瘤光热治疗的新工具，能够有效的穿透正常组织到达肿瘤部位，可以减少对正常组织的伤害。

吲哚菁绿(简称ICG)，是一种长波长的三碳菁的染料，广泛地用于医学临床诊断。ICG基本没有毒并且可以迅速的从体内清除出去，起初主要用于检查脉络膜肿瘤、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、各种脉络膜炎症、变性性疾病、血管样条纹和血管阻塞病等。由于ICG在近红外区具有很好的荧光及光学吸收性质在生物医学中有应用潜力，最近几年人们利用它可以用于荧光成像及光热治疗中。然而一些物理的特征，如早高浓度下聚集，稳定性差，非特异性吸附和靶向能力差等限制了ICG在生物医学中的发展和应用。目前已有文献报道将ICG吸附到白蛋白上，可以增强它的荧光及稳定性。然而ICG与白蛋白的结合稳定性不是很好，并且血液循环时间也不是很好，在肿瘤部位的富集量不高。

目前对于肿瘤的治疗，学者们一致认为多种治疗方法联合应用是目前较为有效且切实可行的，选用几种作用机制、作用时象和作用途径不同的疗法联合使用治疗肿瘤。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供一种白蛋白吲哚菁绿紫杉醇复合物，该复合物在近红外区具有较强的荧光及光学吸收性能，而且可以杀死肿瘤细胞，可在细胞和活体上平上实现联合治疗与成像。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种白蛋白吲哚菁绿紫杉醇复合物，由吲哚菁衍、紫杉醇和人血清白蛋白组成，吲哚菁衍和紫杉醇通过疏水作用力吸附于人血清白蛋白上。

其中，人血清白蛋白(Human Serum Albumin，简称HSA)是人血浆中的蛋白质，其非糖基化的单链多肽包含585个氨基酸，分子量为66kD。在血浆中其浓度为42g/L，约占血浆总蛋白的60％。在体液中人血清白蛋白可以运输脂肪酸、胆色素、氨基酸、类固醇激素、金属离子和许多治疗分子等：同时维持血液正常的渗透压。在临床上人血清白蛋白可用于治疗休克与烧伤，用于补充因手术、意外事故或大出血所致的血液丢失，也可以作为血浆增容剂。

吲哚菁绿俗称靛氰绿、诊断用绿针、吲哚花青绿，其分子量为774.9Da，是一种长波长的三碳菁的染料，广泛地用于医学临床诊断。同时吲哚菁绿在近红外区具有很好的荧光及光学吸收性质，在生物医学中有应用潜力，可以用于荧光成像及光热治疗。

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，其分子量为853.9Da。