[发明专利]化合物ICG-001在制备治疗慢性肾脏病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及小分子化合物ICG-001(一种Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂)的新用途，具体涉及化合物ICG-001在制备治疗慢性肾脏病(CKD)的药物中的用途。

背景技术

慢性肾脏病(CKD)正成为一种“公众健康问题”，严重危害人类健康并消耗大量卫生资源。然而，目前临床上尚缺乏有效延缓CKD进展的药物。针对CKD的发病机制，寻找有效地抑制或延缓CKD进展的药物无疑是当前肾脏病学界的当务之急，成为亟待攻克的战略重点之一。

大量的研究表明，Wnt/β-catenin信号通路在多种CKD发生发展中占有重要地位(J Am Soc Nephrol,2009,20:1997-2008；J Am Soc Nephrol,2011,22:1642-1653)，β-catenin作为一种转录调节因子，介导并促进纤维化的发生发展(J Am Soc Nephrol,2011,22:90-103；J Biol Chem,2010,285:24665-24675)。ICG-001是一个小分子化合物(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004,101:12682-12687)，能够特异地阻断β-catenin下游靶基因的转录，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路。本发明涉及利用ICG-001作为一种新颖的、有效性的Wnt/β-catenin信号活化的拮抗剂，阻断体内关键的促纤维化信号通路，从而抑制CKD进展过程中肾组织损伤和肾脏纤维化、延缓或/和逆转CKD的病程。

单侧输尿管结扎(UUO)、阿霉素肾病(ADR)、5/6肾切除(5/6NX)是经典的CKD动物模型，UUO模型的特点是可以快速完整地展示梗阻侧肾小管间质纤维化的不同病理阶段和特征，包括炎细胞浸润、小管细胞的增殖和凋亡、肌成纤维细胞的活化、纤连蛋白(Fibronectin)和I型胶原(Collagen I)的沉积；ADR肾病是目前常用的模拟人类肾小球疾病的模型，其特点是大量蛋白尿、肾小管内管型、肾小管塌陷、进行性局灶节段硬化(FSGS)和球性硬化、严重肾间质纤维化和炎症形成；5/6NX模型的特点是动脉高压、蛋白尿、肾小球硬化，该模型与临床CKD相似，是研究CKD及并发高血压的理想模型。

在病理上，通常采用Masson染色，来观察组织细胞外胶原蛋白沉积情况。而更具体的组织纤维化则常常应用肌成纤维细胞的标志蛋白平滑肌肌动蛋白α(α-SMA)、纤连蛋白和I型胶原的免疫染色和免疫印迹方法(Western blotting)来定性、定量观察和评估。

发明内容

本发明的目的在于提供小分子化合物ICG-001(一种Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂)的新用途。

本发明所述的用途是小分子化合物ICG-001在制备治疗慢性肾脏病(CKD)的药物中的用途，可以有效抑制和延缓CKD的进展。

根据本发明所述的用途的进一步特征，所制备的药物包括：治疗上有效剂量的化合物ICG-001，以及药学上可接受的辅料。

本发明的实验证明，小分子化合物ICG-001在小鼠动物实验中无明显毒副作用。发明人对ICG-001进行UUO、ADR肾病、5/6NX模型实验。结果表明：与UUO、ADR、5/6NX模型组比较，腹腔注射ICG-001组肾脏间质胶原沉积显著减少，α-SMA、纤连蛋白及I型胶原均显著降低，Wnt/β-catenin下游靶基因表达明显下调，表明ICG-001能有效抑制UUO、ADR肾脏和5/6NX肾脏组织纤维化，拮抗Wnt/β-catenin信号通路；并且，在5/6NX模型中观察到ICG-001对于血压的有效抑制作用，提示抑制纤维化同时还具有抗高血压作用。

综上所述，ICG-001具有显著抑制肾脏组织纤维化和CKD进展的作用，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效抑制CKD进展的药物。

附图说明

图1是UUO模型各组小鼠肾脏Masson染色图。该图中，从左到右，1：假手术组(Sham)；2：UUO模型组(UUO+PBS)；3：UUO+ICG-0012mg/kg/d组；4：UUO+ICG-0015mg/kg/d组。

图2是检测UUO模型各组小鼠肾脏纤维化指标纤维连接蛋白(Fibronectin)与I型胶原(Collagen I)的免疫染色图。该图中，Sham：假手术组；UUO：模型对照组；UUO+ICG-001：用药组。