[发明专利]苯并咪唑衍生物的纯化方法

说明书

本发明涉及一种苯并咪唑衍生物的纯化方法，所述苯并咪唑衍生物为由式(2)的化合物B制备得到的式(1)的化合物A，其特征在于：所述纯化方法包含以下步骤：(1)将制得的化合物A粗品与多孔介质混合形成吸附混合物；(2)用化合物A的不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液对吸附混合物进行洗涤；(3)用化合物A的良溶剂对吸附混合物进行洗涤，所得洗涤液浓缩用溶剂重结晶得到纯化产物；式(1)式(2)。

技术领域

本发明涉及苯并咪唑衍生物的纯化方法，具体而言涉及制备达比加群酯的关键中间体苯并咪唑衍生物的纯化方法。

背景技术

达比加群酯是一种新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，其可用于急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗。WO98/37075最先公开了达比加群酯的制备方法，在WO2006/000353，WO2007/071742A1和WO2007/071743A1等专利文献中也均涉及到其制备方法。

在专利文献WO98/37075中，达比加群酯由下式(2)的化合物B在氯化氢乙醇溶液中与乙醇进行反应得到中间体进而与氨反应得到下式(1)的化合物A，然后经过与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯，经过纯化后的达比加群酯与甲磺酸在丙酮等溶剂中进行成盐操作最后得到甲磺酸达比加群酯，

式(1)

式(2)。

其中对作为达比加群酯的关键中间体的式(1)的化合物A的纯化至关重要。

WO98/37075中提出用柱层析纯化的方法可以得到高纯度的产品，但在大规模生产中，硅胶柱层析方法纯化产品的方案是很难实现的，不仅需要使用的溶剂量大，其纯化的规模也很难放大。专利文献CN101600709提供了一种大规模制备式(1)的化合物A的方法，其成盐结晶的方案对纯度相对较高的化合物A粗品有效，但是当得到的化合物A粗品纯度不高时，成盐结晶的方法由于化合物A粗品呈油状析出也不能得到固体样品，并且由于需要在化合物中引入其他的酸成盐，可能会影响到后续反应的产物纯度或者由于杂质的影响，即使成盐，化合物A粗品也很难成盐析出。

发明内容

本发明提供了一种用于制备达比加群酯的关键中间体苯并咪唑衍生物的纯化方法，所述苯并咪唑衍生物为由式(2)的化合物B制备得到的式(1)的化合物A，其特征在于：所述纯化方法包含以下步骤：

(1)将制得的化合物A粗品与多孔介质混合形成吸附混合物；

(2)用化合物A的不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液对吸附混合物进行洗涤；

(3)用化合物A的良溶剂对吸附混合物进行洗涤，所得洗涤液浓缩后用溶剂重结晶得到纯化产物；

式(1)

式(2)。

本申请利用对有机化合物具有强吸附能力的多孔介质，例如硅胶、硅藻土、活性炭或氧化铝等，将化合物A粗品与其混合制得吸附混合物，然后根据杂质与产品在不同溶剂中溶解度的差异，用溶剂多次处理化合物A粗品，将化合物A粗品中的大多数杂质通过洗涤而除去，达到纯化粗品的目的，接着对通过使用化合物A的良溶剂洗涤处理的吸附混合物，洗涤液进行旋干、重结晶操作而得到纯化固体。本方法简单、易行，适合工业化生产。

具体实施方式

一种苯并咪唑衍生物的纯化方法，所述苯并咪唑衍生物为由式(2)的化合物B制备得到的式(1)的化合物A，其特征在于：所述纯化方法包含以下步骤：

(1)将制得的化合物A粗品与多孔介质混合形成吸附混合物；

(2)用化合物A的不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液对吸附混合物进行洗涤；

(3)用化合物A的良溶剂对吸附混合物进行洗涤，所得洗涤液浓缩后用溶剂重结晶得到纯化产物；