[发明专利]咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)2;其合成;活性和应用

说明书

本发明公开了下式的3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑Met‑Glu(OBzl)‑OBzl。公开了它的制备方法，公开了它的抗血栓活性，因而本发明公开了它在制备抗血栓药物中的应用。

发明领域

本发明涉及3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl，涉及它们的制备方法，进一步涉及它的抗血栓活性，因而本发明涉及它作为抗血栓药物的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

血栓性疾病是一种严重威胁人类健康的心脑血管疾病，每年均会有3‰的人发生不同程度的血栓性疾病，其发病率及致死率均较高。

目前临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板药物、溶栓药物及抗凝血药物三类。从防治角度来看，抗栓药物更能针对疾病本身，减轻临床治疗压力，从而得到广泛应用。但由于传统的抗血栓药物的安全性及依从性都有待优化，研究疗效更高且毒副作用更低的新型药物已成为抗栓药物研究的热点。发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到，在3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之间插入Met残基，不仅可以延缓它的代谢，而且可以获得抗血栓活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl。

本发明的第二个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl的合成方法，该方法包括：

(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；

(5)Boc-Met与Glu(OBzl)-OBzl偶联得到Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl；

(6)Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl在4N氯化氢乙酸乙酯溶液中脱Boc保护基，得到Met-Glu(OBzl)-OBzl；

(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与Met-Glu(OBzl)-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl。

本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Glu(OBzl)-OBzl的抗血栓作用。

附图说明