[发明专利]二氯二茂钛与氨基酚类配体协同催化制备β-氨基羰基化合物的方法

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种二氯二茂钛与氨基酚类配体协同催化制备β-氨基羰基化合物的方法。

背景技术

β-氨基羰基化合物是合成药物及天然产物(β-氨基醇、β-氨基酸、β-内酰胺等)的关键中间体，在有机合成中有着广泛用途。而Mannich反应是制备β-氨基羰基化合物的传统方法之一。从环境保护、节能和原子经济性的角度，用未经活化的醛、胺和酮直接高效选择性构建β-氨基羰基化合物颇具吸引力。目前芳香酮作为反应物的Mannich反应已经得到了很好的发展，无论是有机催化剂还是金属催化剂都已经获得了很好的反应效果。但是以脂肪酮，特别是丙酮作为底物时，Mannich反应却很难实现高产率。

早期使用氨基酸类的催化剂来催化丙酮参与的Mannich反应时，反应48小时也仅能实现60％左右的产率。随后的金属催化剂，例如Yb(OPf)₃和有机铋金属催化剂催化的Mannich反应，虽然减缓了反应时间，但产率并没有明显的变化。发明人所在的研究小组公开了一种双酸催化剂二氯二茂钛/水杨酸催化的Mannich反应，其对于芳香酮为底物的反应，产率可高达97％，但丙酮为底物时，却仅有60％左右的产率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有β-氨基羰基化合物制备方法存在的缺点，提供一种无需添加溶剂、反应条件温和、反应时间短、适合脂肪酮类底物Mannich反应制备β-氨基羰基化合物的方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案是：将芳香醛与芳香胺、脂肪酮按摩尔比为1:1～1.5:2～30混合均匀，加入二氯二茂钛、配体，二氯二茂钛的加入量是芳香醛摩尔量5％，配体的加入量是二氯二茂钛摩尔量的1～2倍，在25～50℃反应2～4小时，得到β-氨基羰基化合物。

上述的配体为邻氨基酚、间氨基酚、对氨基酚、4-氯-2氨基苯酚、4-甲基-2-氨基苯酚、邻氨基苯硫酚中的任意一种，优选对氨基酚；脂肪酮为丙酮、丙酮醇、2-戊酮、环己酮中的任意一种；芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、间硝基苯甲醛中的任意一种；芳香胺为苯胺、间氯苯胺、间甲苯胺中的任意一种。

上述的脂肪酮为丙酮时，所述的芳香醛、芳香胺、脂肪酮的摩尔比优选1:1.1:27，优选在25℃反应2～4小时。

上述的脂肪酮为丙酮醇、2-戊酮或环己酮时，所述的芳香醛、芳香胺、脂肪酮的摩尔比优选1:1.1:3，优选在50℃反应2～4小时。

本发明在二氯二茂钛和氨基酚类化合物配体协同催化条件下，将脂肪酮、芳香醛和芳香胺直接反应得到β-氨基羰基化合物，无需添加溶剂，所用催化剂价廉、无毒、对空气和水稳定，操作简单，反应条件温和、反应时间短，原子经济性高，目标产物后处理简单且产率高，制备得到的β-氨基羰基化合物在药物、天然产物及有机合成中间体的制备中具有很大的应用潜力。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。

实施例1

以制备结构式如下的4-苯基-4-苯氨基-2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：

将102μL(1.0mmol)苯甲醛、100μL(1.1mmol)苯胺、2mL(27mmol)丙酮，12.5mg(0.05mmol)二氯二茂钛、10.9mg(0.1mmol)对氨基酚置于反应瓶中，25℃反应2小时，停止反应，柱层析分离，得到白色固体产物4-苯基-4-苯氨基-2-丁酮，其产率为88％。所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.21-7.37(m，5H)，7.09(t，J＝7.7Hz，2H)，6.68(t，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.2Hz，2H)，4.84(t，J＝6.4Hz，1H)，2.94(d，J＝6.4Hz，2H)，2.09(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：207.34，146.71，142.45，129.40，129.01，127.58，126.49，118.27，114.21，54.78，51.26，31.03。

实施例2

以制备结构式如下的4-(4-氯苯基)-4-苯氨基-2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：