[发明专利]血小板ADP受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有口服血小板ADP受体拮抗剂和B族维生素的药物组合物及其用途，尤指一种预防或治疗血管栓塞性疾病的药物组合物，属于药学领域。 

背景技术

我国心脑血管疾病发病率呈逐年上升趋势，据卫生部统计，我国目前约有7000万中风及其后遗症患者，有6000万冠心病患者。血栓形成和栓塞是心肌梗塞、脑卒中等心脑血管事件发生的直接原因，血栓栓塞性疾病已成为人类健康的主要杀手，而抗血小板治疗是预防这类疾病发生的重要干预手段【高旭光.预防缺血性卒中的抗血小板治疗.中华脑血管病杂志，2010；4(1)：37～41】。 

血小板是外周血液中三种有形成分之一，其基本生理功能包括粘附、变形、聚集、释放和分泌颗粒内容物(如ADP、5-HT)等，一旦血管内壁受损，处于静息状态的血小板被激活，形成聚集体，并提供磷脂表面，促进血液凝固，最终纤维蛋白包绕血小板聚集体形成血栓。抗血小板药物(或称血小板抑制药)能够抑制血小板粘附、聚集和释放等，阻止血栓形成，故可用于血栓栓塞性疾病的一级、二级预防。根据作用机制，抗血小板药物可分为环氧化酶抑制剂、血小板ADP受体拮抗剂、血小板膜糖蛋白复合物GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂等。 

ADP(二磷酸腺苷)是体内重要的血小板激动剂。血小板膜表面有3个受体位点，即P2Y1、P2Y12和P2X1受体，其中P2Y1和P2Y12是ADP的特异性受体，也是ADP受体拮抗剂的靶点。血小板ADP受体拮抗剂是临床上重要的抗血小板药物，主要有噻氯匹定(ticlopidine，抵克立得)、氯吡格雷(clopidogrel，波立维)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor,倍林达)、依诺格雷(Elinogrel，PRT060128)等。其中，氯吡格雷需在肝脏转变成活性代谢产物才发挥作用，引起血小板膜ADP受体不可逆改变，逐渐产生抗血小板作用，长期使用易导致氯吡格雷抵抗，发生率约5％-35％。普拉格雷是第三代ADP受体拮抗剂，不会出现药物抵抗，疗效优于氯吡格雷，但出血风险有所增加。替格瑞洛不需经肝脏代谢，可直接发挥作用，对血小板的抑制率高于氯吡格雷，但出血率也比较高。 

从循证医学研究结果看，血小板ADP受体拮抗剂虽然对于血栓形成有较好的预防效果，但也存在着一些弊端，其中最令人担忧的副作用是存在出血风险【Sibbing D,et al.Antiplatelet effects of clopidogrel and bleeding in patients undergoing coronary stent placement.J Thromb Haemost,2010；8(2):250～256】，这与药物使用剂量有关，替格瑞洛还有致呼吸困难的不良反应；其次，血管内皮损伤是诱导血栓形成的重要因素，而ADP受体拮抗剂的药理作用机制并不涉及血管内皮保护。因此，血小板ADP受体拮抗剂在用于预防血栓栓塞性疾病方面仍需要改进或优化治疗策略。 

B族维生素包括维生素B₁、维生素B₂、维生素PP、维生素B₆、维生素B₁₂、叶酸、泛酸和生物素等，对机体新陈代谢、红细胞形成、保持神经及免疫系统功能具有重要作用。B族维生素属于水溶性维生素，经肠道吸收，由尿排出体外，在人体内存留时间短暂，很少蓄积，所以必须经常从体外摄取以满足营养和代谢需要。B族维生素缺乏可导致诸多不良后果，包括神经系统紊乱、消化障碍、皮肤皱裂、贫血和心脏损害等。其中，叶酸、维生素B₆、维生素B₁₂缺乏时影响同型半胱氨酸的代谢，现认为后者是一种心血管危险因素，与血管内皮损伤、血栓形成等可能有关。 

发明内容

本发明的目的是克服血小板ADP受体拮抗剂临床应用存在的不足，提供一种更为高效的防治血栓栓塞性疾病的药物组合物，这种高效体现在该组合物除了具有更好的抗血小板效果外，还能同时提供血管内皮保护、从而更有效地防治血栓形成，其临床应用价值优于单用血小板ADP受体拮抗剂。 

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： 

一种药物组合物，包括： 

(1)药用剂量的血小板ADP受体拮抗剂及其活性药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种； 

(2)药用剂量的B族维生素的一种或几种； 

(3)药剂学上可接受的载体。