[发明专利]一种佐替平的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种佐替平的合成方法。

背景技术：

佐替平是一种甲替平类抗精神失常药，英文名称：Zolepine，佐替平又名苯噻庚乙胺，CAS登录号为：26615-21-4

目前，佐替平的现有合成方法有两种：

第一种方法是以硫代苯乙酸为原料，首先和多聚磷酸进行环合反应，然后再与二甲氨基氯乙烷进行缩合反应，即可得到佐替平。(硫代苯乙酸的化学名为2-对氯苯硫基苯乙酸。)

其合成工艺如下：硫代苯乙酸与多聚磷酸在120℃～130℃之间进行环合反应，再与二甲氨基氯乙烷在110℃～120℃进行缩合而生成佐替平，具体制备方案见Ueda I et，al，Chem pham bull1978，26:3058。

这种合成方法存在的缺陷是：产品的收率太低，仅35％左右；产品的纯度不高，在92％以下；合成反应的温度要求高，三废污染大。

第二种是以氯代噻庚酮为原料，与二甲胺直接进行缩合，即可得到佐替平。氯代噻庚酮的化学名为8-氯二苯并【b，f】硫杂卓-10(11H)-氯乙基酮。

其合成工艺如下：氯代噻庚酮在8～10kg压力下通入二甲胺，直接反应而得佐替平。具体制备方法在US3704245中有详实记载。

这种合成方法存在的缺陷是：所用原料价格十昂贵，这样就必然导致佐替平的价格居高不下，病人用药的费用过高，不少病人只能放弃该药的使用，从而直接影响到该药的普遍使用。

发明内容：

本发明的目的是提供一种佐替平的合成方法，它以硫代苯乙酸为原料，不仅一次性产品的纯度高达99.8％以上，而且产品收率高达86％以上，而现有技术仅为35％，生产条件温和，只要常压、中温，生产过程安全隐患极低，特别适合低成本工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

本发明所述一种佐替平的合成方法，以硫代苯乙酸为原料，先在多聚磷酸和P₂O₅条件下进行环合制得中间体噻庚酮，然后以甲基异丁基酮为溶剂，在低温条件使噻庚酮与二甲氨基氯乙烷进行缩合反应制得佐替平。

本发明的具体合成方法如下：

第一步，环合反应：在反应容器中，先加入多聚磷酸和P₂O₅，两者的重量比为多聚磷酸：P₂O₅＝3:1～10：1，升温至80℃～90℃，加入硫代苯乙酸，硫代苯乙酸的加入重量与P₂O₅的重量相同，保温2小时，出料倒入冰水中搅拌1小时，过滤，水清洗，烘干得噻庚酮，收率98.4％；

第二步，缩合反应：在反应容器中，先投入甲基异丁基酮，然后在搅拌状态下加入第一步获得的噻庚酮，升温至50℃～60℃开始滴加二甲氨基氯乙烷，滴毕后保温3小时，然后冷冻至-5℃～5℃，经过滤、水洗、经烘干即可得佐替平，收率90％；

采用本发明取得技术的效果：

根据本佐替平合成方法具有以下有益效果：

①产品收率达到86.4％，比现有技术的35％提高51.4％，效果十分显著。

②一次产品的纯度高达99.8％，比现有技术的95％有了质的提升，降低了成本。

③降低了制备工艺条件，采用常压、中温反应，最高反应温度仅为90℃，极大地降低了反应危险性，同时减少了三废污染。

附图说明：

图1是本发明的合成工程路线图。

具体实施方式：

下面结合具体实例对本发明作进一步的描述：

以硫代苯乙酸为原料，先在多聚磷酸和P₂O₅条件下进行环合，制得中间体(噻庚酮)，再在甲基异丁基酮为溶剂下低温和二甲氨基氯乙烷进行缩合反应而得佐替平。

实施例1：

第一步，环合反应：在1000ml四口烧瓶中，先投入300g多聚磷酸和100gP₂O₅，升温至80℃～90℃，加入硫代苯乙酸100g，保温2小时，出于冰水2000g中搅拌1小时，过滤，水清洗，烘干得90g噻庚酮，收率96.2％；

第二步，缩合反应：在1000ml四口烧瓶中，先投入500g甲基异丁基酮，搅拌下加入90g噻庚酮升温至50℃～60℃，滴加120g二甲氨基氯乙烷，后同温保持3小时，冷冻至5℃以下，过滤、水洗得佐替平湿品127g；烘干得干品112g，收率95.6％。

实施例2：