[发明专利]一种COX-2抑制剂的超微粉体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种COX-2抑制剂的超微粉体及其制备方法。

背景技术

非甾体解热镇痛药(NSAIDs)具有疗效明确、耐受性好等优点而广泛用于骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)及各种轻到中度疼痛，但其导致的严重胃肠道不良反应限制了此类药物的进一步应用。环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂是20世纪90年代后期发展起来的一类新型非甾体类抗炎药(NSAID)，作用机制在于选择性抑制COX-2，通过阻断炎症介质前列腺素(PG)生物合成而产生抗炎作用。典型COX-2抑制剂为一类含苯磺酰胺或苯甲基砜的邻二芳基取代杂环类化合物，现已临床应用的有塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(mfecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)及帕瑞昔布(parecoxib)，这类药物不抑制对胃肠粘膜具有保护作用的COX-1，具有较低的胃肠道副作用。但是，随着应用的推广及对COX-2抑制剂研究的深入，越来越多的实验发现COX-2抑制剂的副作用不容忽视。

COX-2抑制剂的口服生物利用度较低，如：塞来昔布的口服绝对生物利用度为：溶液64-88％，胶囊22-44％，主要表现为：在水中不溶，堆密度低，易粘结，可压性差，口服吸收时很慢。世界专利WO0032189(中国专利CN99802185.7)将塞来昔布原料药粉碎到D90200μm以下，优选1～10μm，最优选5～7μm时，按常规方法制成制剂，能够在较短的时间内达到有效治疗血浓。世界专利WO0141760(CN00805974.8)进一步揭示，当塞来昔布粉碎到1μm以下，可进一步提高其最高血液浓度(Cmax)，缩短达到最高血液浓度的时间(Tmax)。这说明了减小原料药的颗粒大小，可能使药物吸收变快。

超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。赵改青等在2006年6月在《喷雾干燥技术在制备超微及纳米粉体中的应用及展望》中报道，机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料,其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。

AdamBohr等人于2012年在《ParticleformationandcharacteristicsofCelecoxib-loadedpoly(lactic-co-glycolicacid)microparticlespreparedindifferentsolventsusingelectrospraying》中将药物和聚合物材料溶于有机溶剂，再通过单喷嘴电喷雾设备制备微粒，得到2～7μm的0维粒子，该粒子可控制药物的释放速率；该方法实际制备的是药物制剂粒子，且使用可降解聚合物材料，价格昂贵，仪器耗损高。

MichaelMorgen等人2012年在《PolymericNanoparticlesforIncreasedOralBioavailabilityandRapidAbsorptionUsingCelecoxibasaModelofaLow-Solubility,High-PermeabilityDrug》中将药物和辅料混合溶于二氯甲烷中，经乳化、旋转蒸干后得到纳米混悬剂，此时纳米尺寸在100-150nm，经喷雾干燥后，变大至5-20μm的如图1所示的0维粒子；该方法也是用来制备药物制剂粒子，其中应用的二氯甲烷有较大毒性，且乳化和旋干工艺均不适用于大生产。