[发明专利]整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米胶体及其在新生血管生成的磁共振成像中的应用

权利要求书

1.一种整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体，其特征在于所述的纳米粒子胶体中含有复数个整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子，所述整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子由内核层和外壳层组成，其中内核层包括油酸锰分子以及作为悬浮介质的浓缩剂，外核层包括整合聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺的靶向α_vβ₃的特异性生物分子、钆螯合物以及磷脂类化合物。

2.如权利要求1所述的整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体，其特征在于所述的浓缩剂为聚山梨酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、杏仁油、菜籽油、甘油或红花油中的一种或几种的组合，优选的，所述的聚山梨酯为聚山梨酯80。

3.如权利要求1所述的整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体，其特征在于所述的磷脂类化合物为磷脂酰胆碱、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)或胆固醇。

4.如权利要求1所述的整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体，其特征在于所述的钆螯合物为钆-二乙撑三胺五乙酸油酸双酯(Gd-DTPA-BOA)或钆-轮环藤宁四乙酸四乙酸磷脂酰乙醇胺(Gd-DOTA-PE)。

5.如权利要求1所述的整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体，其特征在于所述的靶向α_vβ₃的特异性生物分子包括整合素α_vβ₃拮抗物、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽(Arg-Gly-Asp peptide，RGD)或靶向整合素α_vβ₃的受体单抗。

6.一种制备权利要求1-5任一项所述的整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)在氮气氛围下，将二价油酸锰MnOL悬浮在浓缩剂中，在100-300兆帕和0-25℃条件下加入磷脂表面活性剂，充分混合，所述的磷脂表面活性剂包括磷脂类化合物，钆螯合物，马来基、氨基、巯基或羧基修饰的整合聚乙二醇2000的磷脂酰乙醇胺、以及靶向α_vβ₃的特异性生物分子；所述的马来基、氨基、巯基或羧基修饰的整合聚乙二醇2000的磷脂酰乙醇胺与靶向α_vβ₃的特异性生物分子的摩尔比为1∶0.1～1∶10；

(2)混合液在25℃～55℃超声浴的条件下反应0.5h～24h，反应过程中始终保持氮气氛围，反应后的溶液在氮气吹扫下封装，即得。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的马来基、氨基、巯基或羧基修饰的整合聚乙二醇2000的磷脂酰乙醇胺与靶向α_vβ₃的特异性生物分子的摩尔比为1∶1或1：2。

8.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的磷脂表面活性剂包括0.02～5摩尔％马来基、氨基、巯基或羧基修饰的整合聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺、0.002～50摩尔％的靶向α_vβ₃的特异性生物分子、0.1-50摩尔％的钆螯合物和0.1-99.8摩尔％的磷脂类化合物，所加入的磷脂表面活性剂的终浓度为0.015-0.025g/ml，更优选的，所述的磷脂表面活性剂包括0.1摩尔％马来基、氨基、巯基或羧基修饰的整合聚乙二醇2000磷脂酰乙醇胺、0.1摩尔％的整合素α_vβ₃拮抗物、1.25摩尔％的钆螯合物和98.55摩尔％的磷脂酰胆碱，所加入的磷脂表面活性剂的终浓度为0.02g/ml。

9.如权利要求6所述的方法，其特征在于混合液在37℃～40℃超声浴的条件下反应0.5h～24h。

10.权利要求1-5任一项所述的整合素靶向性锰钆杂合双金属顺磁性纳米粒子胶体在制备新生血管生成的磁共振成像对比剂中的应用。