[发明专利]一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明提供一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，属于化工原料生产技术领域。

背景技术

亚甲基蓝在不同领域被广泛采用，主要用于生物细胞染色后的荧光示踪和光敏氧化反应后产生单线态氧分子来灭菌等方面，也用于疟疾和尿路感染等疾病的治疗，还对阿兹海默症患者体内的tau蛋白的聚集有明显的抑制作用。在水溶液中，亚甲基蓝分子往往以单体、二聚体和多聚体的形式存在，分子的聚集形态对其荧光性能、光敏氧化反应和氧化还原性能的影响非常显著。在利用荧光信号进行示踪时亚甲基蓝单体分子的荧光信号强，二聚体和三聚体的荧光则会淬灭，而在光敏氧化反应过程中亚甲基蓝单体分子的单线态氧分子产率要高于二聚体和多聚体分子。在用于疾病治疗时，亚甲基蓝的治疗效果对聚集的形式也有强烈的依赖性。当亚甲基蓝分子以口服形式被摄入人体时，分子只有被还原酶还原为还原态的亚甲基白分子后方可被吸收至血管，经血液输运至病变位置从而实现药物治疗的目的。亚甲基蓝单体参与氧化还原反应的能力非常强，而二聚体和多聚体参与氧化还原反应的几率则大大降低。C.M. Wischik等人的专利WO2009044127A1公开了亚甲基蓝在胃内溶解30分钟后治疗效率就降至20%以下，这就是因为亚甲基蓝分子在胃内循环时间较短，而被输运至小肠等pH值呈中性或弱碱性（如小肠内pH值约为7.8~8.0）的器官中，亚甲基蓝分子在这种环境下则主要以二聚体或多聚体的形式存在，再次被还原吸收的几率显著下降。

一般采用大幅度降低服用亚甲基蓝的浓度、增加服用次数的方法来保障亚甲基蓝主要以单体的形式存在及其被还原吸收的效率，这对患者来说此类服用方式极不方便。采用包裹的方式制备含亚甲基蓝的二氧化硅颗粒（S. Zhang, Z. Chu, C. Yin, C. Zhang, G. Lin, Q. Li, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5709-5716）时，主要通过亚甲基蓝自颗粒内缓慢释放的方法来延长其在胃内滞留的时间，而亚甲基蓝分子自二氧化硅颗粒内释放时往往以二聚体或多聚体的形式释放至溶液，单体的比例过低难以保障亚甲基蓝的吸收效率。若亚甲基蓝分子主要以单体为主的方式自颗粒内部释放至溶液中将会大幅度提高亚甲基蓝分子被还原吸收的效率，进而可保障亚甲基蓝的治疗效果，但是，到目前为止，相关的研究尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，为实现上述目的，本发明所采用的技术方案步骤如下：

（1）在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入氨水、亚甲基蓝和正硅酸乙酯后搅拌反应4小时，离心并用乙醇洗涤沉降物后再用乙醇配制成含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液；

（2）在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入柠檬酸、硝酸钙和磷酸氢二铵后用氨水调节溶液的pH值至9，随后加入聚乙二醇，搅拌反应1小时后将步骤（1）制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液倒入，再搅拌反应3小时；

（3）将步骤（2）得到的反应溶液离心，并用乙醇洗涤沉降物后在60oC下干燥12小时，即得到含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒。

其中，步骤（1）中水、乙醇、氨水和正硅酸乙酯的体积比为26.74:5:0.72:1，亚甲基蓝的浓度为2.32毫摩尔每升。

步骤（2）中水和乙醇的体积比为3:1，柠檬酸的浓度为0.058~0.174毫摩尔每升，最佳的为0.116毫摩尔每升。溶液中硝酸钙和磷酸氢二铵的浓度分别为0.0567毫摩尔每升和0.0349毫摩尔每升，硝酸钙添加量与步骤（1）中的正硅酸乙酯添加量的摩尔比为 0.68:1。聚乙二醇的分子量为400~6000，浓度为0.83~10微摩尔每升，最佳的聚乙二醇的分子量为2000，最佳的浓度为2.5微摩尔每升。当调节反应溶液的pH值至9时，溶液中的钙离子和磷酸根离子会生成磷酸八钙，在柠檬酸和聚乙二醇的协同作用下沉积至含亚甲基蓝的二氧化硅颗粒表面，进而制备得到含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒。

本发明的有益效果在于：

（1）本方法工艺简单、原料价格低且易于工业化生产；

（2）所制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒表面为聚乙二醇、柠檬酸和磷酸八钙层，生物相容性好，在人体体液环境中易降解，降解离子为体内友好离子，可安全使用；

（3）在不同pH值的溶液中，如磷缓冲液（pH=7.2~7.4）和模拟溶酶体缓冲液（pH=4.7）中亚甲基蓝自含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸钙颗粒内部均主要以单体分子的形式释放至溶液中，而且释放的行为可方便调控；