[发明专利]马来酸吡硫醇及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的吡硫醇药用盐，具体地说，涉及马来酸吡硫醇及其制备方法，以及包含马来酸吡硫醇的药物组合物及其医药用途。属于药物领域。

背景技术

吡硫醇，系维生素B6的衍生物，为脑代谢改善药，能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用，增加颈动脉血流量，改善脑血流量，适用于脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；亦用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状等。

目前临床上应用的吡硫醇，是吡硫醇盐酸盐，具体为盐酸盐的一水合物，其化学名称为3，3-(二硫代亚甲基)双(5-羟基-6-甲基-吡啶甲烷)二盐酸盐一水合物，已收载入《中国药典2010年版》中。本品上市的制剂有片、胶囊和无菌粉针剂，其注射剂在临床应用时容易引起静脉刺激，大大限制了临床用药。吡硫醇盐酸盐的粉针剂在长期储存后易结块，使用时不易溶解或者溶解不彻底而造成药液不澄明，不溶性微粒超标并且容易造成微血管栓塞等不良反应。

CN101003509A公开了吡硫醇的氢溴酸盐和甲磺酸盐，记载其具有好的稳定性、溶解性和刺激性小的优点，但实际上，氢溴酸吡硫醇、甲磺酸吡硫醇在常规条件下储存易吸湿，纯化精制中很难用常规的结晶方法析出，需要繁琐的后处理工艺，另外氢溴酸和甲磺酸有强烈的腐蚀性，对其工业化生产较为困难。

CN101066266A公开了吡硫醇的有机酸盐及其制备方法，其中优选吡硫醇烟酸盐。然而，烟酸吡硫醇水中溶解性较弱，而且烟酸吡硫醇制备工艺使用到了无水苯，毒性较大，且后处理工艺复杂，不适合工业化生产。

然而，现有的吡硫醇或其盐，或者吡硫醇盐在使用上存在缺陷，或者获得该吡硫醇盐的生产工艺不适于工业化生产。为此，需要提供一种安全、稳定、符合工业化生产要求的吡硫醇盐及其生产方法。

发明内容

为克服现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种新的吡硫醇盐，即吡硫醇马来酸盐。本发明技术方案如下：

本发明所述的马来酸吡硫醇，其如下式(I)所示，

本发明上述所述的马来酸吡硫醇，也称为吡硫醇马来酸盐，还包括其衍生物，如酯、水合物或溶剂合物。

本发明还提供上述所述的马来酸吡硫醇的制备方法，其特征在于包括将吡硫醇与马来酸在溶剂中混合，反应后分离出所生成的马来酸吡硫醇。具体地说，制备吡硫醇马来酸盐的步骤包括：将吡硫醇与马来酸在溶剂中混合，形成一个溶液，随后分离出所形成的固体。即可以在适当的溶剂中，将吡硫醇用马来酸处理，形成吡硫醇马来酸盐溶液，随后自溶液中沉淀出该盐，从而制得吡硫醇马来酸盐。马来酸与吡硫醇的摩尔配比优选为2～4:1；其中所述的溶剂为水、丙酮、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种混合物，在0℃与回流温度范围内被搅拌，搅拌时间0.1～10h；可以在5～30℃析晶，析晶可以是搅拌或是静置；将析出的晶体进行过滤或者离心分离；将分离得到的晶体干燥，干燥温度一般为30～100℃，优选30～60℃，可以常压干燥，也可以减压干燥，减压干燥时真空度一般是300～760mmHg，优选600～760mmHg。

本发明还提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述所述的吡硫醇马来酸盐和药物上可接受的稀释剂和/或载体，例如口服制剂或注射剂。本发明所述的药物组合物还可以只含有有效剂量的本发明化合物。本发明所述的马来酸吡硫醇的有效剂量范围为0.04～0.5g(以C₁₆H₂₀N₂O₄S₂计)，如制成口服制剂，其单位剂量可以为0.04～0.4g，如0.08g，0.16g(以C₁₆H₂₀N₂O₄S₂计)，如制成注射剂，其单位剂量可以为0.04～0.4g，如0.083g，0.166g，0.332g(以C₁₆H₂₀N₂O₄S₂计)。

本发明上述所述的马来酸吡硫醇作为吡硫醇药用盐，具有吡硫醇同样的药效活性，如具有改善脑代谢作用，可用于制备脑代谢改善药物，特别是应用于脑外伤后遗症、脑炎或脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；或用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状等。