[发明专利]薯蓣皂苷元氨基酸衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及薯蓣皂苷元的氨基酸衍生物的制备方法，确切的说是以从中药中提取分离出的原料药薯蓣皂苷元为先导化合物，制备一系列衍生物，以抗肿瘤活性为指标进行结构修饰，属于医药领域。 

背景技术

薯蓣皂苷元（diosgenin）是一类甾体皂苷元，广泛存在于薯蓣科、百合科、石竹科、蔷薇科等植物，是多种植物的有效成分，也是合成甾体激素类药物的重要原料，具有抗肿瘤，降血脂，降血糖，抗血栓，抗炎等显著的药理活性，特别它的抗肿瘤作用更是引起了国内外学者的极大关注。 

薯蓣皂苷元抗肿瘤机制研究已见很多报道，可能通过调节AKT、MAPK、NF-JB等通路,引起P53活化，增加COX、FAS等表达,发挥诱导肿瘤细胞凋亡或抗增殖活性。 

我们在对薯蓣皂苷元进行药代动力学研究过程中发现：口服薯蓣皂苷元因为其强疏水性无法通过胃肠道生物膜进入血液而广泛分布于血管外组织中，如胃肠壁，生物利用度非常差，故只能选择消化道肿瘤为薯蓣皂苷元口服制剂的临床适应症。这不仅限制了薯蓣皂苷元制剂在临床上对其它肿瘤的使用，更限制了薯蓣皂苷元其它生理活性的临床应用。 

口服药物在吸收之前必须先溶解于胃肠道消化液中，然后才能以被动扩散或主动转运等方式通过消化道粘膜，进入血液循环。难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段。因此，提高薯蓣皂苷元及其制剂的溶解度和溶出速度成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤。然而诸如超微粉碎技术、自微乳化技术、液固压缩技术等药剂学增溶手段只能在一定程度和范围内改善难溶性药物的溶解度，因此只有在药物设计阶段通过对其进行结构修饰与改造，才能大大提高药物的溶解度和溶出度。目前，常见的方法和手段主要是将有效成分通过与酸或碱生成盐、成酯、或进行化学结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物。通过这些途径均可增加难溶性药物的水溶性，有利于药物在胃肠道的吸收。吸收后的前体药物在体内通过水解或酶解等作用转化为原药而发挥疗效。然而，与酸或碱成盐的方法有很大局限性，只有具有酸性或碱性的成分才可以使用该方法；而且并不是一味的提高溶解度就可以提高生物利用度，有些难溶性药物尽管吸收缓慢，但生物利用度却很高，分析可能存在主动转运机制，如维生素类药物的吸收就属于需要载体、需要消耗能量的主动转运，它们往往具有较好的口服生物利用度。 

氨基酸为一种两亲性化合物，引入到药物分子结构中，一方面可改善药物的溶解度；另一方面，氨基酸类化合物（寡肽）在小肠的吸收过程是耗能的主动转运过程，负责转运的载体主要是寡肽转运蛋白，因此，氨基酸类化合物（寡肽）的引入可能会加强药物的主动转运，促进药物的吸收，提高药物的口服生物利用度。 

因此，本发明的目的在于对薯蓣皂苷元化合物进行结构改造，制备一系列衍生物，以期寻找口服生物利用度较高的衍生物。根据我国常见肿瘤发病疾病，选择了人结肠癌细胞Caco-2、人胃腺癌细胞MGC-709、人肺腺癌细胞SPC-A-1、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y等四种肿瘤细胞进行体外活性筛选，从而进行药效学评价。 

发明内容

本发明在于提供一种以薯蓣皂苷元为先导化合物合成一系列具有抗肿瘤作 用的薯蓣皂苷元氨基酸衍生物。 

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现： 

一种具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元衍生物，其结构特征为： 

其中：R位可以连不同氨基酸基，如L-苯丙氨酸基、L-丙氨酸基、L-缬氨酸基和L-脯氨酸基。其中衍生物L-缬氨酸薯蓣皂苷元酯为新化合物。如上所述的一种具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元衍生物由以下方法得到： 

1.N-BOC-L苯丙氨酸和薯蓣皂苷元反应合成N-BOC-L-苯丙氨酸薯蓣皂苷元酯，如下所示： 

2.通过硅胶柱层析纯化，得N-BOC-L-苯丙氨酸薯蓣皂苷元酯纯品。 

3.N-BOC-L苯丙氨酸薯蓣皂苷元酯脱保护基得到L-苯丙氨酸薯蓣皂苷元酯，如下所示： 

4.通过硅胶柱层析纯化，得L-苯丙氨酸薯蓣皂苷元酯纯品。 

以上所述的一种具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元衍生物，可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。