[发明专利]具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物

说明书

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物，及其在制备用于治疗抗肿瘤的药物组合物的用途。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺在治疗甲状腺髓样癌中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，本发明涉及喹啉衍生物在制备用于治疗抗肿瘤的药物组合物的用途。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物在治疗甲状腺髓样癌中的用途。

背景技术

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是起源于甲状腺C细胞或滤泡旁细胞的肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5％～10％，其恶性程度介于乳头状癌和未分化癌之间，属中等恶性肿瘤。1959年Hazard等首次描述该病，MTC患者女性多于男性，常见于中、青年发病，且具有局部浸润生长及较早出现血道淋巴道转移特征。

MTC在临床上分为遗传型髓样癌(hereditary MTC)和散发型髓样癌(sporadicMTC)两种，其中遗传型髓样癌约占MTC的25％～30％，遗传型髓样癌又分为3种亚型，即多发性内分泌瘤2A型(multiple endocrineneoplasia type IIa，MEN2A)、多发性内分泌瘤2B型(multiple endocrine neoplasia type IIb，MEN2B)和家族性MTC(familial medullarythyroid carcinoma，FMTC)。

大量研究已确认RET基因突变是MTC发病的主要分子病因学基础，约95％的遗传性MTC和70％的散发性MTC是由RET基因突变引起。有研究指出，在癌基因激活过程中，RET的特性是很独特的。RET突变似乎仅局限于甲状腺瘤和肾上腺瘤。

RET是受体酪氨酸激酶蛋白家族中的成员，受体酪氨酸激酶在细胞外环境与细胞核之间起着连接作用，信号从细胞表面传导到细胞质，然后再到细胞核。该受体的细胞外部分连接特殊配体，连接配体后，是受体间聚合及激活的过程。一旦受体被激活，就会发生信号的级联放大，所有信号都可以通过特殊底物磷酸化而被传递。所有与肿瘤发生有关的RET突变在细胞水平上与正常的RET功能相比占有优势。

目前确定RET原癌基因定位于10号染色体长臂，含21个外显子，编码一种属于酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白，此蛋白分为富含半胱氨酸的胞外区、跨膜区和包含有酪氨酸激酶区域的胞内区三部分，其中胞内区的酪氨酸残基在受体和配体结合后能自动磷酸化，诱导细胞增生。目前发现的与MTC有关的RET基因突变位点共有约20余个，这些突变可以分别导致胞外区和胞内区蛋白构象的改变，此类构象的改变增强RET的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导细胞增生过度以至癌变。导致MTC的RET基因突变多为单点突变，但已有研究发现MTC中存在RET一个外显子双位点突变致病的现象。

手术切除仍是MTC的首选根治方式，对已经发病的MTC患者，多数学者强调手术范围最少应包括全甲状腺切除和中央区淋巴结清除，不同的患者再根据肿物的大小、病变一侧还是双侧、突变位点的不同等决定是否行扩大颈淋巴结清除术。

对于晚期MTC，单靠手术难以彻底清除肿瘤，由于其对放射线不敏感，而且邻近器官如甲状软骨、气管、脊髓等对放射线耐受性低，一般情况下外放射治疗效果差，甚至有部分研究认为接受放疗的患者预后反而更差。

凡德他尼(Vandetanib、ZD6474、商品名Zactima，结构式如下)已于2011年4月6日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)。该药由阿斯利康公司研制，它为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于转染重排(RET)酪氨酸激酶、表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)。

凡德他尼

卡博替尼(COMETRIQ^TM，cabozantinib，结构式如下)是2012年11月FDA批准的用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)的口服小分子激酶抑制剂。