[发明专利]制备氨基酸衍生物的新方法

说明书

本申请是申请日为2009年11月6日、申请号为200980144201.6、发明名称为“制备氨基酸衍生物的新方法”的发明专利申请的分案申请。

本专利申请涉及一种制备氨基酸衍生物的新方法。

特别地，本专利申请涉及改进的制备拉科酰胺(LCM)，(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(它是有效的解痉药)的方法。

已经证明LCM在不同啮齿动物癫痫发作(seizure)模型中具有抗癫痫效果，并且在反映不同类型和症状的神经性以及慢性炎性疼痛实验动物模型中具有防感受伤害潜能。

美国专利5,378,729描述了在酰胺形成条件下通过使胺与羧酸的乙酰化衍生物反应制备功能化的氨基酸。然而美国专利5,378,729未提及功能化氨基酸单一对映异构体，诸如拉科酰胺的直接制备。

美国专利5,773,475涉及从D-丝氨酸开始制备如其中定义的“基本上光学纯的”拉科酰胺的方法。所述制备方法涉及使用碘代甲烷和氧化银(I)作为O-甲基化试剂，所述试剂具有昂贵和导致进行O-甲基化的产物部分消旋化(racemization)的缺点。这是该方法在工业生产率方面的主要缺点。

美国专利6,048,899描述了美国专利5,773,475中描述的方法的变型。

以WO2006/037574公布的国际专利申请涉及改进的拉科酰胺合成途径，其中使用了替代碘代甲烷和氧化银(I)的O-甲基化试剂，特别是硫酸二甲酯。

然而如WO2006/037574中描述的过量硫酸二甲酯的使用在大规模制备拉科酰胺时可能导致安全性或环境问题。此外，胺部分的N-保护/N-脱保护步骤的使用可能导致整个方法的工业制备的花费和生产率问题。

因此需要找到一种制备拉科酰胺的替代的、改进的方法，该方法具有竞争性，更经济有效，使生产率提高，并且不出现在安全性和/或环境方面的主要缺点。

在第一个方面，本发明涉及制备光学富集的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括如下述方案1所示的拆分2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。

如本文中当涉及特定化合物时所使用的术语“光学富集的”是指超过50％，优选超过75％，更优选超过85％，最优选超过94％的化合物具有在给定构型(R)或(S)中以(*)表示的立体中心(stereogenic center)。

因此，用语“光学富集的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺”是指超过50％，优选超过75％，更优选超过85％，最优选超过94％的化合物具有构型(R)中以(*)表示的立体中心。

在第二个方面，本发明涉及制备基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括如方案1中所示的拆分2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)。

如本文中当涉及特定化合物时所使用的术语“基本上光学纯的”是指至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％的化合物具有在给定构型(R)或(S)中以(*)表示的立体中心。

因此，用语“基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺”是指至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，最优选至少98％，甚至最优选至少99％的化合物具有在构型(R)中以(*)表示的立体中心。

本文中使用的术语“拆分”是指将对映异构体的混合物分离成其相应的单个对映异构体。对映异构体可以以一种对映异构体对另一种对映异构体的不同比值的混合物存在。根据本发明对映异构体典型的比值范围为从约3/97到97/3，优选从约5/95到95/5，更优选从约30/70到70/30，最优选从约40/60到60/40，甚至更优选从约45/55到55/45。

特别地，混合物是外消旋混合物。本文中定义的外消旋混合物是含有50％一种对映异构体和50％另一种对映异构体的混合物。

可以通过不同的方法实现拆分，包括在Jerry MarchAdvanced Organic Chemistry,fourth edition,Chapter4,pages120-125中详述的转化为非对映异构体、差示吸收(differential absorption)、手性识别、生化方法、机械分离、动力学拆分和去消旋化。